新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）臨床治療化學藥物述評

明 巍，肖雅琪，胡 莎，朱園園，古雙喜*

1.武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430205；

2.武漢工程大學化學與環境工程學院，湖北 武漢 430205

2019 年12 月暴發的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的重大傳染性疾病［1-2］。2020 年3 月，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）宣布COVID-19 全球大流行。截至2022 年6 月，據WHO 統計的全球確診人數超過5 億人，600 多萬人因此死亡，給全球公共衛生帶來了巨大的挑戰［3］。現有的COVID-19 疫苗能夠在一定程度上預防病毒感染，在這場沒有硝煙的疫情阻擊戰中發揮了不可替代的作用［4］。但面對SARS-CoV-2 變異株的層出不窮，臨床治療迫切需要能夠消滅病毒、治愈疾病的高效抗耐藥性的新型抗病毒藥物［5-7］。

目前被批準用于臨床治療COVID-19 的化學藥物包 括Remdesivir（GS-5734）、Molnupiravir（MK-4482，EIDD-2801）、Paxlovid（Nirmatrelvir/Ritonavir，PF-07321332/Ritonavir）、Renmindevir VV116）、Baricitinib 和Azvudine（FNC）（圖1）。本文從藥物發現、作用機制、臨床應用和市場前景方面對其進行了綜述，旨在給未來COVID-19 藥物的研究與開發提供有益的參考。

圖1 被批準的COVID-19 臨床治療化學藥物結構Fig.1 Structures of approved chemical drugs for clinical treatment of COVID-19

1 Remdesivir（GS-5734）

1.1 藥物發現

Remdesivir 是由美國吉利德（Gilead）公司開發的一種新型核苷類似物抗病毒藥物，早期用于埃博拉病毒（Ebola virus）感染［8］。后續研究發現，Remdesivir 在體外對多種RNA 病毒均具有抑制活性，包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、鳩寧病毒（Junin virus）、拉沙熱病毒（lassa fever virus）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）、非典型 肺炎病 毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）以及尼帕病毒（Nipah virus）［9-11］。值得注意的是，Remdesivir 在SARS-CoV 或MERS-CoV 感染的 人原代氣道上皮細胞培養物中顯示出亞微摩爾水平抑制活性，這表明Remdesivir 是一種對SARSCoV-2具有潛在活性的抗病毒藥物［12］。2020年1月，在美國首例COVID-19 患者的治療過程中，Remdesivir 被作為“同情給藥（compassionate use）”后迅速改善了患者的相關癥狀，這使得Remdesivir在國際上曾一度備受關注［13-14］。

1.2 作用機制

Remdesivir 以前藥的形式進入體內代謝為生物活性形式GS-441524，后經過磷酸化轉化為三磷酸核糖核苷（nucleotide triphosphate，NTP，圖2），NTP 和天然的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）競爭結合病毒RNA 依賴性RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），插 入RNA 合成鏈中產生錯誤的RNA，引起病毒RNA合成終止，使病毒不能大量復制，最終被人體免疫系統清除［15-17］。

圖2 Remdesivir的作用機制Fig.2 Action mechanism of Remdesivir

1.3 臨床應用

2020 年10 月22 日Remdesivir 經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，商品名為Veklury，唯一獲批的劑型為注射劑。Remdesivir 是第一個經FDA 批準用于治療因COVID-19 住院的成人和兒童患者（年齡大于12 歲、體重大于40 kg）的藥物［18］。2022 年4月25 日，FDA 擴大了Remdesivir 對COVID-19 治療的批準范圍，包括出生28 d 及以上體重至少3 kg的COVID-19兒童患者，這一行動使Remdesivir成為第一個被批準用于12歲以下兒童的COVID-19治療藥物［19］。值得注意的是，使用Remdesivir 的副作用包括肝酶水平升高引起的肝損傷和一系列過敏反應，如血壓和心率變化、低血氧水平、發燒、呼吸急促、喘息、腫脹（例如嘴唇、眼睛周圍和皮下等）、皮疹、惡心、出汗或顫抖等。

1.4 市場前景

WHO 在2020 年12 月2 日發表的“團結實驗”（NCT04315948）結果顯示，Remdesivir 無法顯著改善總體死亡率、通氣時間與住院時間，其療效仍待改進［20］。盡管這一數據對Remdesivir 十分不利，但在治療藥物嚴重缺乏的情況下并沒有對其銷售市場造成影響。2022 年2 月2 日，吉利德公司公布了其2021 年財務報告摘要，2021 年Remdesivir 銷售額為56 億美元，較2020 年全年增長98%［21］。2022 年4 月28 日，吉利 德公司發 布了2022 年第一季度財務報告，2022 年第一季度Remdesivir 銷售額為15 億美元，較2021 年同期增長5%［22］。但隨著更多新型、安全且有效的COVID-19 治療藥物被研發，局限于靜脈注射的Remdesivir 的光環將會逐漸褪去，其市場也將會遭受沖擊。

2 Molnupiravir（MK-4482，EIDD-2801）

2.1 藥物發現

Molnupiravir 最初由埃默里大學全資擁有的非營利性生物技術公司Drug Innovations at Emory（DRIVE）開發，目的是治療委內瑞拉馬腦炎病毒感染。2015 年，范德堡大學的病毒學家Mark Denison 對其進行了抗冠狀病毒活性測試，結果表明Molnupiravir對SARS 和MERS 等多種冠狀病毒都有較強的抑制效果［23］。COVID-19 暴發之后，DRIVE 將Molnupiravir 授權給制藥公司Ridgeback Biotherapeutics，由Ridgeback Biotherapeutics 公 司和默沙東公司（MSD）聯合開發用于治療COVID-19。后續研究發現，Molnupiravir 不僅在體內外均能有效抑制SARS-CoV-2 的復制，而且還能抑制SARSCoV-2 從受感染的雪貂向未受感染的雪貂傳播作用［24-26］。

2.2 作用機制

Molnupiravir 是核糖核苷類似物N-羥基胞苷（EIDD-1931，NHC）的前體藥物，旨在改善NHC體內藥代動力學以及人類和非人類靈長類動物的口服生物利用度［27］。與Remdesivir 一樣，Molnupiravir通過阻斷RdRp 的合成來殺死病毒。Molnupiravir 作為前藥在血漿中被代謝為NHC，NHC 進入被感染的宿主細胞后，經激酶磷酸化形成N-羥基胞苷三磷酸，參與病毒RNA 復制過程并誘導RNA 復制突變體的產生，最終導致病毒復制終止（圖3）［28-29］。

圖3 Molnupiravir的作用機制Fig.3 Action mechanism of Molnupiravir

2.3 臨床應用

Molnupiravir 于2021 年11 月4 日被英國藥品與保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）批準上市，商品名為Lagevrio，獲批劑型為膠囊劑。2021 年12月23 日獲得FDA 緊急使用權，是全球第一款用于治療輕度至中度COVID-19 成人患者的RdRp 口服抑制劑［30］。據2022 年3 月23 日FDA 發布的文件表明，Molnupiravir 臨床用于治療患輕度至中度COVID-19、經SARS-CoV-2 直接檢測結果呈陽性，且伴有潛在重癥（包括住院或死亡）風險因素的成年患者，并且患者無法獲得或臨床不適用FDA 批準或授權的其他新冠肺炎備選治療方案［31］。目前常見的副反應均為輕中度不良反應，包括腹瀉、惡心、頭暈和頭痛。

2.4 市場前景

據默沙東公司給出的數據披露，2021 年Molnupiravir 銷售額為9.52 億美元，2022 年第一季度銷售額為32 億美元，為輝瑞公司新冠治療藥物Paxlovid（2022 年第一季度銷售額為15 億美元）的2.1 倍［32］。2022 年1 月20 日，藥品專 利池組 織（Medicines Patent Pool，MPP）宣布與27 家仿制藥廠商達成協議，生產低成本的Molnupiravir，供應給全球105 個中低收入國家（不含中國）。27 家企業中有5 家來自中國，包括復星醫藥、龍澤制藥、朗華制藥、博瑞制藥和迪賽諾醫藥。在COVID-19 依舊大流行的背景下，默沙東公司預計2022 年底將至少生產3000 萬療程的Molnupiravir，屆時銷售總額將達150 億美元。

3 Paxlovid（Nirmatrelvir/Ritonavir，PF-07321332/Ritonavir）

3.1 藥物發現

Nirmatrelvir（PF-07321332）是Paxlovid 的核心組分，由美國輝瑞公司（Pfizer）研發，其研發故事可以追溯到SARS 時期。PF-00835231 是輝瑞公司開發的靶向冠狀病毒主蛋白酶（Mpro，3CLpro）的SARS 抑制劑，隨著SRAS 疫情的結束PF-00835231 隨即被封存。2020 年新冠大流行，PF-00835231 被輝瑞公司科學家Dafydd Owen 重新啟用。基于改善口服生物利用度的需求，將PF-00835231 進行結構優化得到了Nirmatrelvir。研究發現，Nirmatrelvir 是SARS-CoV-2 主蛋白酶的可逆共價抑制劑（Ki=3.11 nmol/L，IC50=19.2 nmol/L），且溶解性高、易于合成放大和制劑給藥，故作為臨床候選藥物開發［33］。在進行Nirmatrelvir 代謝研究時，研究人員發現加入利托那韋（Ritonavir）能夠改善代謝清除率，增強藥代動力學特性。于是，臨床藥物Paxlovid 應運而生［33］。

3.2 作用機制

SARS-CoV-2 主蛋白酶（main protease，Mpro）能夠將病毒新合成的氨基酸片段切割成多個獨立起作用的非結構蛋白，因此抑制主蛋白酶的功能，可以有效地阻斷SARS-CoV-2 的復制。Nirmatrelvir 可以與主蛋白酶在145 位的半胱氨酸殘基（Cys145）共價結合，從而使其失去了切割蛋白的作用，使病毒無法進行病毒組裝，從而抑制病毒復制（圖4）［34］。

圖4 Nirmatrelvir的作用機制Fig.4 Action mechanism of Nirmatrelvir

3.3 臨床應用

Nirmatrelvir/Ritonavir 于2021 年12 月22 日 被FDA 授予緊急使用權，商品名為Paxlovid，獲批劑型為口服劑，使其成為美國首個獲批的口服新冠肺炎藥物。用于治療非住院、輕癥且具有發展成重癥疾病高風險的COVID-19 成人和青少年（12歲及以上，體重≥40 kg）患者。2022 年2 月11 日，我國藥監局按照藥品特別審批程序，附條件批準Paxlovid 進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新冠肺炎患者，使用Paxlovid 可能的副作用包括味覺受損、腹瀉、高血壓和肌肉酸痛等。

3.4 市場前景

2022 年5 月3 日輝瑞公司發布了2022 年第一季度財報，2022 第一季度Paxlovid 銷售額約為14.70 億美元，低于此前市場預測的24.20 億美元。但是，Paxlovid 前期市場開拓主要在美國，全球的市場目前還處于開拓和銷售爬坡期，再加上Paxlovid 是已問世的新冠口服藥中效果最好的（高危新冠患者住院和死亡風險降低89%），因此其銷售市場份額將逐步攀升。據輝瑞公司預測，Paxlovid 2022 全年生產將達到1.2 億份，Paxlovid全年預計銷售額為220 億美元［35］。

4 Renmindevi（rVV116）

4.1 藥物發現

Renmindevir（VV116）是Remdesivir 活性代謝物GS-441524 的前藥，由中國科學院上海藥物研究所的沈敬山研究團隊研發。區別于Remdesivir的磷酯酰胺前藥設計，VV116 為三異丁酸酯前藥結構，且對母體核苷堿基部分C7 位的氫進行了氘代，以氫溴酸鹽形式成藥。與Remdesivir 相比，VV116 在保持抗SARS-CoV-2 活性的前提下改善了口服生物利用度，降低了肝靶向性及肝毒性［36］。

4.2 作用機制

VV116 的作用機制與Remdesivir 相同，經口服吸收后，迅速代謝為氘代GS-441524（VV116 核苷），該核苷在體內組織能夠廣泛分布，隨后轉化為與Remdesivir 相似的氘代三磷酸核苷酸類似物，插入到正在延長的病毒RNA 鏈中，引起病毒RNA 復制錯亂，從而消滅病毒（圖5）［37］。

圖5 VV116 的作用機制Fig.5 Action mechanism of VV116

4.3 臨床應用

臨床前研究顯示，VV116 在體內外都具有顯著的抗SARS-CoV-2 活性，對SARS-CoV-2 的原始株和變異株均表現出抗病毒活性，同時具有很高的口服生物利用度和良好的化學穩定性。VV116于2021 年12 月28 日獲得烏茲別克斯坦衛生部的COVID-19 治療臨床使用許可，用于中度至重度COVID-19 患者的治療，商品名為Mindvy，獲批劑型為片劑。

4.4 市場前景

VV116 雖然是基于Remdesivir 改造而得，但是其藥代性質強于Remdesivir，這是VV116 口服有效的關鍵科學依據。隨著VV116 國內多項臨床試驗的持續推進，其在國內上市指日可待，以填補國內自研新冠小分子藥物市場空白［38］。屆時，VV116 在國內與烏茲別克斯坦的市場空間將十分可觀，這對Remdesivir的市場打擊無疑是致命的。

5 Baricitinib

5.1 藥物發現

Baricitinib 是一種酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制劑，由禮來公司（Lilly）和因賽特公司（Incyte）研發用于治療類風濕關節炎，于2017 年2 月在歐洲批準上市，商品名為Olumiant。近期FDA 批準了Baricitinib 口服片劑用于治療患有嚴重斑禿的成年患者。后續研究發現，Baricitinib 可以抑制病毒感染肺細胞的能力，降低COVID-19 住院患者的死亡率，隨即被廣泛應用于COVID-19 的治療研究之中［39］。

5.2 作用機制

COVID-19 感染的嚴重程度以炎癥反應的程度為特征。這些炎癥反應引起細胞因子分泌，影響細胞對炎癥的反應。Baricitinib 通過干擾細胞因子活性來抑制COVID-19 感染的炎癥反應，從而發揮治療作用［40-41］。

5.3 臨床應用

2022 年5 月11 日，FDA 批準Baricitinib 用于治療需要氧氣支持、無創或有創機械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的COVID-19 成人住院患者，推薦劑量為口服4 mg 每日1 次，持續14 d 或直至出院，其不良反應包括低密度脂蛋白膽固醇升高、上呼吸道感染以及頭痛［42-43］。

5.4 市場前景

Baricitinib 是目前第一個也是唯一一個被FDA 批準的新冠免疫調節治療藥物。與其它FDA獲批的COVID-19 治療藥物相比，Baricitinib 只能減緩因COVID-19 感染導致的炎癥反應，不能直接殺死病毒，因此其COVID-19 板塊的市場空間較小。但由于Baricitinib 在多種疾病具有廣泛的臨床應用，它的整體市場前景十分良好。

6 Azvudine（FNC）

6.1 藥物發現

Azvudine（FNC）是一種新型胞苷類似物，由鄭州大學常俊標教授研究發明，于2021 年7 月作為抗HIV 藥物被我國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準上市。2020 年3 月，研究人員發現Azvudine具有優異的抗SARS-CoV-2 活性，隨即將其緊急投入COVID-19 治療的臨床試驗中［44-45］。

6.2 作用機制

Azvudine 的作用靶點為RdRp，具有廣譜的RNA 病毒抑制活性。在宿主細胞內，Azvudine 模擬天然核苷，通過激酶催化轉化為相應的活性核苷三磷酸形態，在病毒復制過程中嵌入到病毒的RNA 中，引起病毒RNA 復制錯亂，最終終止RNA鏈的合成和病毒的復制（圖6）［46］。

圖6 Azvudine 的作用機制Fig.6 Action mechanism of Azvudine

6.3 臨床應用

2022 年7 月25 日，NMPA 附條件批準Azvudine 增加治療COVID-19 適應癥注冊申請，劑型為片劑。Azvudine 片能夠顯著改善COVID-19臨床癥狀，具有強效的抗SARS-CoV-2 活性，病毒清除時間為5 d 左右。臨床用于治療普通型COVID-19 成年患者，且患者應在醫師指導下嚴格按說明書用藥。

6.4 市場前景

Azvudine 是我國首個擁有完全自主知識產權且具有全球專利的COVID-19 小分子口服藥物，極大地鼓舞了我們戰勝COVID-19 疫情的信心。2022 年8 月2 日，河南真實生物科技有限公司的Azvudine 片投產儀式在平頂山市舉行。真實生物科技有限公司表示，Azvudine 的生產廠房建筑面積約2.23 萬m2，年產能約為10 億片，將對現有的COVID-19 臨床治療化學藥物的市場形成巨大的沖擊作用。

7 結論與展望

COVID-19 從暴發至今已超過兩年半，對人類的生命健康、經濟發展和社會秩序造成了巨大的威脅。COVID-19 臨床治療化學藥物的出現，給人類治愈這一疾病帶來了曙光［47-49］。曾被寄予厚望的Remdesivir 療效一直存在爭議，局限于靜脈注射的給藥方式也是其弊端，在COVID-19 口服藥物的夾擊下，Remdesivir 的市場將會逐漸縮小［50］。全球第一款COVID-19 口服藥物Molnupiravir 的出現，提振了人們阻擊SARS-CoV-2 的信心，但其作用機制為誘導病毒RNA 產生突變從而殺死病毒，這存在藥物進入正常細胞內引起正常細胞突變的風險。靶向于Mpro的可逆共價抑制劑Paxlovid，是現有的有效性和安全性最好的COVID-19 臨床治療化學藥物，在降低患者住院死亡率方面起到了重要作用。我國自主研發的VV116 具有良好的抗病毒活性、安全性和耐受性，多項臨床試驗的進行有望加速推進其在國內的上市進程。COVID-19 免疫調節治療藥物Baricitinib，能減緩因COVID-19 感染導致的炎癥反應，但是不能直接殺死病毒，適用范圍較窄。我國首個擁有完全自主知識產權且具有全球專利的Azvudine 可快速降低病毒載量，且能夠有效改善COVID-19 患者臨床癥狀，使得我國防疫能力再上新臺階，具有重要的歷史意義。縱觀上述已經獲批的 6 種 COVID-19 臨床治療化學藥物（Remdesivir、Molnupiravir、Paxlovid、VV116、Baricitinib 和Azvudine），它們起初都不是作為SARS-CoV-2 抑制劑而設計開發的，都是基于藥物重定位（drug repurposing）策略發現具有SARSCoV-2 抑制活性并最終被成功開發上市。藥物重定位作為一種藥物研發策略，在研發時間和資金投入方面均具有顯著的成本優勢。再定位藥物已完成化學合成與優化、藥理藥效評價和毒理學評價，具有完全（或部分）的臨床前（或臨床階段）開發階段數據（已上市藥物則具有完整的臨床安全性數據）［51］。一旦發現再定位藥物具有可靠的COVID-19 治療效果，將會大大縮短研發時間，顯著降低研發成本和風險；藥物重定位策略往往還能使宣告失敗的藥物重新煥發生機［52］。因此，在面對COVID-19 和未來可能再襲的其它疫情之時，藥物重定位始終應該作為一個重要的研發策略［53-54］。隨著對病毒結構生物學的深入研究，將傳統的藥物化學策略與計算機輔助藥物設計和人工智能藥物發現相結合，尋找安全、有效且藥代動力學良好的新型COVID-19 治療藥物也是重要的努力方向［55-57］。同時，為了讓老百姓能夠承受藥品價格，降低COVID-19 治療藥物的合成成本非常必要。將合成新技術［58-60］、生產新工藝［61-62］和有機合成方法學［63-64］的應用相結合，探索COVID-19臨床治療化學藥物的綠色、低成本合成工藝路線，也具有重要的意義。

總之，研發出安全有效的COVID-19 治療藥物，保證藥物得到充足供應，在大面積疫苗接種、以及在非藥物防治策略配合下，人類終將戰勝病毒。