脒類化合物在構筑含氮雜環骨架中的應用進展

孫振威，羅 娜，庹文君，張 翔，賈豐成*，2

1.武漢工程大學化學與環境工程學院，湖北 武漢 430205；

2.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430205

脒類化合物是一種廉價易得的重要有機合成砌塊，廣泛地用于各種氮雜環的合成。一般來說，脒既可以作為雙原子合成砌塊，也可以作為三原子的合成砌塊。由于其具有兩個氮親核位點，脒廣泛地作為雙親核試劑參與反應，同時由于內部特有的亞胺單元，也可以充當親核親電試劑使用。正是因為脒類化合物豐富的合成功能，使之成為了制備多種氮雜環如吡咯、嘧啶、三嗪、咪唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、喹唑啉和噻唑類雜環化合物的關鍵前體。近10 年來，伴隨有機合成領域新試劑、新策略以及產生活性中間體的方式發生了巨大的變化，來源廣泛的經典底物相關的合成方法學迎來了飛速的發展浪潮。脒鹽作為一種廉價易得的大宗原料，與此相關的合成反應也取得了階段性長足的進展。本文著重綜述了近10 年來脒類化合物參與的串聯環化反應，主要包括無過渡金屬反應體系以及自由基型環化反應，并對相應的反應策略和機理進行詳細闡述。

1 無過渡金屬體系

2015 年，鄧國軍等報道了一種無過渡金屬條件下，以脒鹽和酮類化合物為原料高效生成4，5-二氫-1H-咪唑-5 酮的串聯重排反應［1-6］。機理研究表明，首先，酮與脒縮合生成中間體1A，中間體1A烯胺α位在堿的作用下脫質子形成碳負離子，對氧氣加成生成超氧陰離子1B，接著超氧陰離子脫去一個氫氧根離子，形成酰亞胺中間體1C。在堿的作用下，1C 失去質子生成亞胺離子1D。接下來亞胺離子直接對羰基的碳原子進行親核加成形成中間體1E。1E 通過逆adol 反應得到中間體1F。最后從水中捕獲一個質子得到目標產物3a（圖1）。

圖1 堿促進脒鹽和酮參與的串聯環化反應Fig.1 Base-promoted tandem cyclization reactions of amidine salts with ketones

2015 年，Chaskar 課題組報道了一種綠色串聯環化-氧化合成多取代嘧啶骨架的方法［7-9］。反應以α，β-不飽和酮為原料，以循環利用的氫氧化膽堿（ChOH）為催化劑，在加熱條件下直接和脒鹽酸鹽進行Michael 共軛加成形成中間產物烯醇2A，生成的烯醇通過氫氧化膽堿（ChOH）氫鍵穩定。2A 質子化再互變異構產生亞胺中間體2C，其亞胺部分對羰基分子內親核加成產生2D，2D 互變異構得到中間體2E。然后，在堿的作用下2E 脫水產生二氫嘧啶2F。最后，在氧氣作用下進一步氧化芳構化形成最終產物多取代嘧啶6a（圖2）。

圖2 氫氧化膽堿催化α，β-不飽和酮與脒鹽的串聯環化反應Fig.2 ChOH-catalyzed tandem cyclization of α，β-unsaturated ketones with amidine salts

2016 年，吳安心等率先發展了一種在TBHP/K3PO3協同促進的氧化環化反應，用于構建喹唑啉酮衍生物［10-11］。該方法采用靛紅和脒鹽為反應底物，在室溫條件下以良好至中等的產率得到喹唑啉酮衍生物。通過一系列控制實驗表明，靛紅在TBHP 的作用下發生Baeyer-Villiger 氧化生成重要的靛紅酸酐中間體3C。繼而脒鹽酸鹽在堿的作用下，對靛紅酸酐親核進攻脫除CO2生成酰胺3D。最后通過脫氨環化反應得到目標產物8a。作者發現在不使用脒鹽的條件下，靛紅可以發生類似的自二聚反應得到天然產物色胺酮及其衍生物（圖3）。

圖3 過氧叔丁醇介導靛紅和脒鹽參與的氧化擴環反應Fig.3 TBHP-mediated oxidative ring expansion reactions of isatins with amidine salts

2018 年，吳安心等開發了一種高效的K2S2O8介導的四組分氧化環化反應，用于合成嘧啶衍生物［12］。該反應以甲基酮、脒鹽和DMSO 為底物，通過一鍋法可以形成2 個C-C 鍵和2 個C-N 鍵。該反應的特點是DMSO 作為雙合成子參與環化反應，即甲基和次甲基單元前體。作者結合控制實驗提出了以下機理路徑：最初，DMSO 被K2S2O8激活生成原位硫正離子4B，該硫正離子立即被烯醇捕獲，生成3-（甲基硫）-1-（對甲苯）丙-1-酮。消除MeSH 生成α，β不飽和酮。隨后，鹽酸芐脒分子間氮雜-邁克爾加成得到中間體，分子間縮合轉化為環狀中間體。分子內消除甲基硫醇和雙鍵的互變異構化，得到所需的產物。值得注意的是，作者并未檢測到可能的中間體7，但鑒于早期文獻中甲基酮可以與DMSO 偶聯產生β-甲硫基異丙烯基酮，據此作者還提出了另一可行途徑。中間體4D 與親核有機堿DABCO 發生1，4 加成形成中間體4G。4G 對硫正離子親核加成和發生三級胺的消除形成中間體4H。然后4H 與4a 發生環化反應得到中間產物4I，4I 經脫甲硫醇和互變異構化反應最終得到預期的產物11a（圖4）。

圖4 過硫酸鉀介導甲基酮、二甲基亞砜和脒鹽參與的四組分氧化環化反應Fig.4 K2S2O8-mediates four-component oxidative cyclization reaction of methyl ketones，DMSO and amidine salts

2019 年，江煥峰等使用三氟甲基酮和脒鹽為底物，報道了一種在空氣中選擇性C-C 鍵斷裂合成5-三氟甲基化咪唑-4-酮的新方法［13-15］。通過控制實驗提出了可能的反應機理：首先，脒與三氟甲基酮在堿的作用下發生縮合生成中間體5A，中間體5A 在亞胺型和烯胺型之間可以發生平衡互變。隨后，在堿和氧氣的協同作用下，亞胺中間體5A在堿性條件下與氧氣結合生成超氧陰離子5B，接著過氧鍵斷裂脫去一個氫氧根離子后轉化為羰基中間體5C。氮原子分子內進攻其羰基位置得到中間體5D，再經過1，2-芳基遷移生成中間體5E。最后，中間體5E 經異構化和質子化反應生成目標產物14a（圖5）。

圖5 包含碳-碳鍵切斷的三氟甲基酮和脒參與的串聯環化反應Fig.5 Tandem cyclization reaction containing C-C bonds cleavage of trifluoromethyl ketones with amidine salts

2019 年，王存德課題組發展了DBU 介導的2-酰基-1-氰環丙烷羧酸酯與脒鹽的串聯環化反應，合成多取代嘧啶衍生物［16］。基于該課題組前期工作，提出了一種可能的反應路徑。首先，脒鹽酸鹽在DBU 介導下形成游離脒，與底物2-酰基-1-氰環丙烷羧酸酯的羰基位發生縮合反應生成亞胺中間體6A。由于其亞胺作為缺電子單元從而促進中間體6A 的C-C 鍵選擇性斷裂，導致了碳鎓離子中間體6B 的生成。由于中間體6B 不穩定，乙氧羰基容易以二氧化碳和氯乙烷的形式消除，得到共軛氰基丁二烯中間體6C。隨后6C 奪去DBUH+的質子形成具有穩定共軛體系的亞胺鹽離子6D，中間體6D 通過分子間邁克爾加成環化生成氰基二氰嘧啶中間體6E，最終6E 消除氰化氫生成所需產物17a（圖6）。

圖6 1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯介導的2-酰基-1-氰環丙烷羧酸酯與脒參與的串聯環化反應Fig.6 DBU-mediated tandem cyclization of 2-acyl-1-cyanocyclopropane carboxylates with amidine salts

2019 年，宋秋玲課題組采用溴二氟乙酸乙酯作為二氟卡賓前體，可以在無過渡金屬條件下發生四重裂解產生二氟卡賓與脒鹽反應，為具有重要藥物價值的1，3，5-三嗪類化合物的構建提供了一種新途徑［17］。通過二氟卡賓捕獲實驗，他們提出了一條合理的反應機制。首先，在堿的作用下，溴二氟乙酸乙酯經皂化反應水解成其羧酸鹽后，然后在加熱條件下脫羧和脫溴原位生成二氟卡賓。隨后，二氟卡賓被脒捕獲得到中間體7A，在堿性條件下通過一次脫氟反應轉化為亞胺中間體7B。緊接著，活性中間體7B 受到另一個脒分子的親核加成，發生第二次脫HF 后生成共軛亞胺中間體7C。最后中間體7C 經歷分子內親核加成，通過消除一個氨分子產生目標產物20a（圖7）。

圖7 溴二氟乙酸乙酯充當二氟卡賓前體與脒鹽的串聯環化反應Fig.7 Tandem cyclization of ethyl bromodifluoroacetates acting as difluorocarbine precursor with amidine salts

2021 年，江桃山課題組開發了一種通過以底物脒鹽作為DMSO 活化劑，為嘧啶衍生物的合成提供一種新方法［18］。具體的機理為DMSO 被脒鹽酸鹽活化，原位生成硫正離子8A，隨后被烯胺8B 親核進攻得到化合物8C。化合物8C 容易發生消除甲硫醇得到α-亞甲基化產物8D。最后中間體8D 與脒鹽酸鹽發生邁克爾加成，分子內縮合。最后在空氣作用下氧化芳構化得到目標產物23a（圖8）。

圖8 融合底物脒活化二甲基亞砜步驟的串聯環化反應Fig.8 Tandem cyclization reaction involving DMSO activated by amidine salts

2020 年，高慶賀等報道了一例以DTBP 和分子氧為氧化劑，I2催化的醛、脒和三級胺參與的多組分串聯環化反應［19］。該反應通過DTBP/I2氧化三級胺生成烯胺中間體，將叔烷基胺的α-官能化轉化為α，β-雙官能化，為構建嘧啶骨架提供了一種新穎有效的途徑。在控制實驗基礎上，作者提出了一種可能的機理。首先，26a 在I2和DTBP 的共同氧化作用下生成關鍵亞胺中間體9A，通過互變異構化原位生成烯胺中間體9B。醛可以捕獲烯胺中間體9B，從而避免亞胺中間體9A 與脒反應。隨后，將24a 親核加成到具有更高親電性的α，β-不飽和亞胺9C 得到中間體9D。最后，中間體9E 經過分子內脫胺、環化和氧化芳構化反應得到目標產物27a（圖9）。

圖9 碘催化醛、脒和三級胺參與的多組分環化反應Fig.9 I2-catalytic multicomponent cyclization reactions of aldehydes，amidine salts and tertiary amines

2022 年，沈志良課題組研究了無過渡金屬條件下堿促進脒鹽和全氟烷基炔烴的［3+3］環加成反應，為全氟烷基取代的嘧啶衍生物合成提供一種新方法［20-21］。在一鍋法中，脒經過氫胺化/脫氟/環化過程，構建2 個新的C-N 鍵和一個新的雜環。該反應的可能反應機理：首先，在堿的作用下將脒選擇性加成到全氟烷基炔的三鍵上生成乙烯基陰離子10A，其從水中攫取1 個質子生成氫胺化中間體10B。隨后，分子內亞胺在堿的作用下拔氫進行分子內親核進攻，導致C-F 鍵裂解得到環狀分子10C。10C 在堿的輔助下，再消除1 個HF 分子生成全氟烷基嘧啶衍生物30a（圖10）。

圖10 堿促進脒鹽和全氟烷基炔烴的［3+3］環加成反應Fig.10 Base promoted［3+3］cycloaddition reactions of amidine salts with perfluoroalkynyls

2 自由基型環化反應

2015 年，江煥峰課題組開發了一種銅催化的脒鹽和甲基芳烴的級聯環化反應，為3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的合成提供一種新策略［22］。該反應以銅作為催化劑，TBHP 作為氧化劑，磷酸鉀作為堿，室溫下反應12 h，即可構建1，2，4-噁二唑類衍生物。此反應具有原子經濟、操作簡單、官能團耐受性好的優點。在控制實驗和以往文獻的基礎上，該反應的可能機理路徑是，首先，甲苯被Cu/TBHP 體系作用下形成酰基自由基11A，并與脒發生自由基加成生成中間體11B。隨后，二價銅奪去中間體的1 個單電子變成一價銅后，自由基中間體11B 發生單電子氧化生成碳正離子中間體11C。然后，失去1 個質子得到酰胺中間產物11D，經過烯醇異構化轉化為中間體11E。中間體烯醇結構與銅催化劑配位得到配位化合物11F。最后，隨著H+釋放，NH 與銅中心結合生成中間體11G，經過還原消除得到目標產物23a（圖11）。

圖11 銅催化脒和甲基芳烴參與的串聯環化反應Fig.11 Copper-catalyzed tandem cyclization reactions of amidine salts with methyl aromatics

2016 年，鄧國軍等報道了由脒類、單質硫、2-甲基喹啉參與的三組分反應［23-26］。在無過渡金屬條件下，以磷酸鉀為堿，120 ℃下以中等到良好的收率合成一系列1，2，4-噻二唑衍生物，且具有較好的區域選擇性，強的官能團耐受性。該反應的機理是：首先，硫氧化2-甲基喹啉生成碳自由基中間體12A，對脒進行自由基加成，然后與單質硫發生單電子轉移，失去一個質子形成中間產物12B。接下來的步驟是，中間產物上的胺對S8環親核進攻，生成多硫化胺中間體12C。然后中間體亞胺異構化反應得到中間體12D，中間體12D 的強親核末端硫引發分子內脫硫，致使與N 相連得S位點親核進攻亞胺得到4H-噻二唑12E。最后，被當量硫氧化得到目標產物26a（圖12）。

圖12 脒類、單質硫和2-甲基喹啉參與的自由基型串聯環化反應Fig.12 Radical-type tandem cyclization reactions of amidines salts，monosulfur and 2-methylquinolines

2016 年，江煥峰等報道了烯丙基C（sp3）-H 和乙烯基C（sp2）-H 在堿的促進作用下與脒鹽發生雙重C-N 鍵成鍵的反應，從而構筑多種多取代嘧啶化合物［27-30］。反應表現出了良好的官能團耐受性，而且該策略無需使用過渡金屬，以氧氣作為唯一氧化劑。基于控制實驗和前期工作，提出一種可能的反應路徑，苯甲脒在堿的作用下脫質子形成中間體13A，隨后在氧氣的作用下經過單電子轉移過程，得到超氧陰離子自由基和自由基中間體13B。然后，芳基烯丙基通過氧化生成高度穩定的烯丙基自由基13C，隨之與中間體13B 交叉偶聯得到中間體13D。最后，13D 經歷去質子化-氧化-加成和芳構化過程形成產物29a（圖13）。

圖13 堿促進下烯丙基化合物與脒的氧化環化反應Fig.13 Base-promoted oxidative cyclization of allyl compounds with amidine salts

2017 年，紀順俊/徐小平課題組報道了一種銅催化吲哚和脒鹽的分子間氧化環化反應，為八元氮雜環骨架的高效構筑提供了一種新途徑［31］。他們采用氧氣作為氧源，NMP 為溶劑，80 ℃的條件下能以中等到優秀的收率得到苯并［1，3，5］三唑嗪-6（5H）-1 衍生物。可能的反應路徑是，首先，2-芳基吲哚在氧氣作用下掘氫經歷自由基路徑生成吲哚自由基中間體14A。然后，在分子氧的存在下，形成位于C3 的吲哚過氧化物14C。之后從吲哚中掘氫脫水得到中間體吲哚酮14E。隨后，中間體14E 與脒鹽可能經歷兩種不同路徑得到反應產物。一種是苯甲脒對吲哚酮14E 進行親核進攻，形成中間體14F，脒上的胺對吲哚酮上的羰基再進行一次分子內親核進攻。最后，發生分子內電子轉移，C-C 鍵斷裂開環得到目標產物32a。另一種途徑是，中間體14E 經過Baeyer-Villiger 氧化過程得到中間產物14I。隨后，芐脒對羰基進行親核進攻，繼而發生C-O 鍵斷裂開環，得到酰胺中間體14K。最后，分子內的關環通過分子內脫水縮合反應生成目標產物32a。2019 年，該課題組以Eosin Y-Na2為催化劑，實現了可見光誘導下2-芳基吲哚和脒鹽參與的擴環反應，同樣可以高效構建苯并八元氮雜環類化合物［32］。作者也證明了機理與上述銅催化體系的擴環反應相類似（圖14）。

圖14 銅催化吲哚和脒鹽參與的氧化擴環反應Fig.14 Copper-catalyzed oxidative ring expansion reactions of indoles with amidine salts

2017 年，江煥峰等報道了一例銅催化的脒鹽和丙酮類衍生物參與的［3+3］環化反應［33-35］。反應以二價銅為催化劑，TEMPO 為助氧劑，實現了脒與酮的分子間氧化偶聯反應，能夠以較高的收率合成一系列嘧啶衍生物。該反應表現出了良好的官能團耐受性，為多種嘧啶類和喹唑啉類化合物提供了一種可行途徑。通過對機理的研究，提出了可能的反應機理，首先，脒在堿的作用下與酮羰基脫水縮合成生成亞胺中間體15A，互變異構形成乙烯基亞胺15B。然后，15B 中與烯烴相連的甲基容易失去質子，進而與二價銅鹽發生陰離子交換生成銅的碳復合物15C，緊接著均裂產生碳自由基15D 和一價銅，銅被氧化成二價銅繼續參與循環。隨后15D 被TEMPO 捕獲隨后消除形成不飽和醛，C-O 鍵氧化裂解得到羰基中間體15F。最后，中間體在氧氣氣氛下環化生成最終產物35a（圖15）。

圖15 銅催化脒鹽和丙酮類衍生物參與的［3+3］環化反應Fig.15 Copper-catalyzed［3+3］cyclization reactions of amidine salts with acetone derivatives

2017 年，畢錫和等報道了一種可見光條件下活性亞甲基、全氟烷基碘化物和脒參與的［2+1+3］環化反應，為全氟烷基嘧啶提供了一種模塊式合成新方法［36-37］。反應以氫氧化鈉作堿，乙腈為溶劑，在室溫的條件下就能以中等到優良的收率得到目標產物。基于控制實驗，反應的可能過程為，首先在堿的作用下，β-酮酸酯烯醇互變后被奪取質子得到烯醇化物16A 作為鹵鍵受體，全氟丁基碘作為鹵鍵供體，兩者相互作用原位形成鹵鍵配合物16B。配合物16B 在可見光作用下經過單電子轉移過程生成碳自由基和全氟丁基碘自由基陰離子，其釋放碘離子以及產生C4F9自由基。然后，16C 和C4F9自由基之間的自由基交叉偶聯產生α-全氟烷基化中間體16D，經過消除HF 形成烯烴16E。接著脒或胍親核試劑與烯烴發生邁克爾加成再脫除HF 得到烯烴16F，16F 可以通過烯醇互變將乙酰基移位生成中間體16G。16G 最后發生分子內縮合脫水產生最終產物39a（圖16）。

圖16 可見光誘導的活性亞甲基、全氟烷基碘化物和脒鹽的串聯環化反應Fig.16 Visible light-induced tandem cyclization reactions of reactive methylene，perfluoroalkyl iodide and amidine salts

2018 年，沈志良等報道了1 例在銅催化下脒鹽、苯乙烯和氟烷基鹵化物參與的三組分環化反應，該反應可以在一鍋中形成3 個新的C-C/C-N鍵和1 個新的六元環，為構建嘧啶衍生物提供了一種新路徑［38］。結合自由基捕獲等控制實驗，提出了一個可能機理路徑：首先，通過銅鹽誘導TBHP均裂得到t-BuO 和t-BuOO 自由基。同時，一價銅催化的全氟丁基碘的C-I 鍵斷裂釋放出親電子的n-C4F9自由基17A。隨后，將新生成的全氟烷基自由基加成到烯烴的C=C 上，形成活性芐基中間體17B。而該中間體17B 又易被過氧化氫叔丁基氧化生成1 個短暫存在的中間體17C。α-全氟烷基化酮17C 在DABCO 作用下可以消除1 個HF 分子，得到脫氟中間體17D。最后，含雙親電位點的α，β-不飽和酮17D 與含親核位點的脒發生電子匹配的［3+3］環化，接著發生β-F 消除產生全氟烷基化嘧啶43a（圖17）。

圖17 銅催化脒鹽、苯乙烯和氟烷基鹵化物參與的三組分串聯環化反應Fig.17 Copper-catalyzed three-component tandem cyclization reactions of amidine salts，styrene and fluoroalkyl halides

3 總結與展望

綜上所述，本文總結了2015 年以來脒鹽參與的串聯環化反應及在構建含氮雜環方面的應用進展，主要從無過渡金屬體系和自由基型反應兩個方面對其進行了歸納概述。同時，著重對反應策略和反應機理進行了詳細分析，可望為脒類的后續反應設計提供系統性的參考。可見光催化合成與傳統合成方法相比，具有相當大的優勢，即催化劑的可循環性好、條件溫和、綠色高效等優點，然而注意到只有少數脒鹽相關的反應利用了光催化的反應條件。電催化由于具有選擇性高、副產物少、反應溫和、官能團耐受性好等優點，近些年也取得了飛速的發展，但涉及脒鹽的相關反應例證還是非常有限。可以預見通過進一步將可見光催化合成或電催化合成與脒鹽化學結合起來，探究其在含氮雜環化合物上的合成應用也是未來值得深入探索的領域。由于這些含氮雜環類化合物在小分子藥物領域的突出價值和其它應用功能，我們相信脒鹽相關反應會越來越多地被應用于醫藥和農藥研發中，乃至材料及催化等科研領域。