邊緣系統參與耳鳴相關負性情緒發生的研究進展

倪嘉俞，李 圓

(杭州師范大學附屬醫院 耳鼻咽喉科，浙江 杭州 310015)

在人群中，有10%～15%的人患有慢性耳鳴，6%～25%的受影響者稱生活受到干擾。在耳鳴患者中，特別是疼痛、注意力集中問題、抑郁、易怒、睡眠障礙和強烈的焦慮等這些問題頗為嚴重，甚至可以導致患者自殺。既往研究顯示，分別運用耳鳴致殘量表(tinnitus handicap score THI)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)使耳鳴嚴重程度和焦慮抑郁量化，可以明顯發現THI評分和負性情緒呈正相關。而耳鳴的病因及機制復雜，過去一直認為大部分耳鳴是耳蝸病變的結果，有自發性耳聲發射、Edge理論和不和諧理論。目前研究表明，中樞系統也參與了耳鳴的產生和維持，其中邊緣系統參與了耳鳴的發生和調節。

1 邊緣系統與耳鳴相關負性情緒的聯系

1.1 邊緣系統與耳鳴 運用水楊酸的耳毒性建立耳鳴模型已成為普遍的研究方法。有學者發現水楊酸可使海馬區表達促腎上腺皮質激素釋放因子1型受體(corticotropin-releasing factor-1 recaptor，CRF1R)，且注射時間與CRF1R的產生呈正相關，而促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)和CRF1R位于邊緣系統。還有學者造模后發現，耳鳴組紋狀體伏隔核的多巴胺濃度顯著上升，認為伏隔核參與了耳鳴的發生和維持。針對耳鳴模型，研究者可以認為耳鳴患者體內的神經內分泌發生了改變，而許多神經內分泌激素的波動是由于邊緣系統造成，因此為邊緣系統參與耳鳴的理論提供了最直接的證據。

1.2 邊緣系統與負性情緒 邊緣系統是情緒產生的物質基礎，邊緣系統的重要組成包括：海馬結構、海馬旁回及內嗅區、齒狀回、扣帶回、乳頭體以及杏仁核。對邊緣系統解剖構成及功能的研究發現：海馬參與學習和記憶；杏仁核 ( amygdala) 作為邊緣系統的重要組成部分，是產生、識別、調節情緒(尤其是恐懼) 的中心部位，是一個由 13個大小不等的核團組成的復合體，通常又被稱為杏仁核復合體；前額葉皮層( prefrontal cortex，PFC) 是調節認知、行為的重要高級神經中樞，且在相關情緒疾病中如抑郁癥，各個組分之間功能連接(functional connectivity， FC)會發生改變。因此，邊緣系統可能是參與耳鳴相關的負性情緒的關鍵。

2 邊緣系統相關腦區的異常功能連接

2.1 功能性磁共振成像 近年來，對耳鳴中樞機制的研究越來越多。研究發現耳鳴患者的腦區活性與正常人不同，表現為增強或降低，不同腦區之間的功能連接也表現為異常。而功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)已經被作為探究耳鳴各腦區功能連接改變的常規方法，它可以顯示大腦各個區域內血液氧合狀態及血流量變化所起的 MRI 信號的微小變化。其空間分辨率和時間分辨率均較高，且不具放射性，可對同一患者重復檢查而無明顯危害，適合神經活動的時空分析和腦的高級功能研究。目前這種無創技術已被廣泛應用于多動癥、帕金森、阿爾茨海默病、精神分裂癥等。這將有助于我們研究耳鳴患者的大腦半球各部分之間功能連接及其變化。

目前，研究靜息態下腦區活動的分析方法種類豐富，較多見的有基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM )、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、度中心性(degree centrality，DC)、低頻波振幅(amplitude of frequency，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等。

2.2 邊緣系統相關腦區與聽覺皮層的異常功能連接 人的聽覺皮層位于大腦顳葉上回，是最高級的聽覺中樞，因此既往有多份研究表明耳鳴患者顳葉的一些腦區活動增強，如顳中回、顳上回、顳橫回。除此之外研究還發現，耳鳴患者扣帶回的活性顯著高于對照組，在島狀核、杏仁核、尾狀核、內側前額葉皮層等腦區活動也有明顯增強，可能是由于傳入信息的減少導致對邊緣系統的抑制作用減弱，進而使其活動上升。

Chen 等通過水楊酸的耳毒性建立耳鳴模型，利用fMRI顯示腦區功能連接性改變。研究結果顯示耳鳴組杏仁核相比健康對照組，耳鳴組ALFF值增加且聽覺皮層和杏仁核之間的功能連接也增加，并且耳鳴組的聽覺網絡和杏仁核之間的靜息狀態功能連接性高于對照組。這均可說明耳鳴患者的聽覺皮層與杏仁核之間存在著異常功能連接。同時，進一步發現耳鳴伴抑郁患者的杏仁核與前額葉皮質、扣帶回、顳回、體感視覺皮層的功能連接降低，認為杏仁核與以上腦區功能連接的下降可能和負性情緒產生相關。

另一方面，Chen 等證實dmPFC(背內側前額葉皮質)與聽覺皮層的連接性增高，dmPFC也被認為與情緒調節和注意力有關。因此，dmPFC和聽覺皮層之間功能連接的增加也許可以解釋為何耳鳴患者存在聽覺過度感知。當對在耳鳴上產生了過多的注意力以后，會增加患者對負性情緒的感知。

最新一篇研究中，Besteher等著重研究了耳鳴患者、健康人群、精神疾病患者的腦區結構差異，采用VBM分析方法，兩兩比較腦結構差異，并進行全腦體素分析，以此得出有差異的腦區包括左側海馬旁回、右側額上回、右側小腦等。在此種分析方法基礎上，已有研究將有差異的腦區選為感興趣區域(region of interest，ROI)，例如杏仁核作為ROI，比較杏仁核與其他腦區的功能連接(functional connectivity，FC)，以此來驗證耳鳴伴有抑郁癥狀，可能是由于杏仁核和大腦皮層之間的功能耦合異常引起的假說。

以上結果均表明，耳鳴患者的聽覺皮層和邊緣系統相關腦區存在異常的功能活動，且聽覺皮層和邊緣系統相關腦區存在異常的功能連接，不僅為中樞機制參與耳鳴提供了強有力的證據，而且進一步證實了負性情緒和耳鳴的相關性。

3 邊緣系統的作用

3.1 轉化放大作用 在對急性耳鳴向慢性耳鳴發展的既往研究中，認為邊緣系統參與了轉化，提出邊緣系統—皮層環路在轉化為慢性耳鳴過程中導致的負性情緒(焦慮、抑郁、恐懼等)發揮了重要的作用，這個環路由前額皮質、杏仁核和海馬區域等組成。可以認為，邊緣系統引起耳鳴的負性情緒，并且使負性情緒產生了記憶及強化作用，進一步加深耳鳴的痛苦，放大耳鳴的癥狀，導致環路式的惡性循環。有研究者發現耳鳴患者的杏仁核及海馬的區域性腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)明顯增加,提示活性增強。杏仁核與恐懼產生有關，海馬與記憶編碼有關，因此可以解釋耳鳴患者產生恐懼，海馬使恐懼進行記憶強化。也有研究者觀察到耳鳴患者扣帶前回的活性增強， Mirz 等通過 PET觀察到耳鳴患者前額葉皮層的部分腦區(右側額中回)活性增強。而 Beard則發現在給失代償型耳鳴患者施行前額葉切斷術后,雖然耳鳴響度未見明顯改變,但患者的負性情緒明顯緩解。這些現象均可推測杏仁核、海馬、扣帶回、額葉皮層均在負性情緒發生發展中發揮了作用。

3.2 適應作用 同樣，在研究神經可塑性機制時發現，長期耳鳴患者(Those who have had tinnitus for a long period of time，LTIN，耳鳴>1年)與短期耳鳴患者(Those recently diagnosed with tinnitus，RTIN，耳鳴 <1年)相比，RTIN組后扣帶回和島葉激活更強，LTIN組額葉激活更強，而LTIN組THI評分相對于RTIN組卻略有改善。THI評分改善體現了耳鳴感知被日益習慣化，因此額葉很有可能有助于耳鳴患者對情緒的控制，避免被負性情緒過多影響；相反，扣帶回和島葉極有可能與耳鳴最初情緒的產生相關。然而在慢性耳鳴患者中負性情緒嚴重程度稍有不同，因此長期耳鳴的患者的痛苦是否有所減輕及減輕的相關機制，需要研究人員開展更多更大樣本量的研究。

4 小結

大量文獻研究中所采取耳鳴患者及其對照組的數量過少，存在一定誤差。而且耳鳴患者具有特異性，例如年齡、病程長短、焦慮程度、耳鳴嚴重程度、是否伴有聽力損失等變量無法精確控制，因而相類似的研究會出現結果不一致甚至相反的情況。在今后的研究中提醒研究者要擴大樣本量，盡可能控制變量。不同的研究所采用的分析方法和統計學方法存在差異，例如上文所提到的VBM、ICA、DC、ALFF、ReHo等，多重比較分析設置的值大小，因此得出的差異腦區結果不盡相同。

耳鳴的嚴重程度和負性情緒呈正相關，而邊緣系統是產生情緒的部位，通過fMRI證實邊緣系統確實參與了耳鳴的發生和維持，并且是產生負性情緒的重要場所。耳鳴與邊緣系統的神經內分泌活動密切相關，同時年齡和性別也是影響負性情緒嚴重程度的重要因素，年齡越小、女性更容易造成抑郁的發生，因此及早干預對耳鳴的治療很重要。

耳鳴與邊緣系統存在密切的相關性，而對耳鳴的治療目前無有效的措施，常見的有音樂療法、藥物療法、針灸、低頻重復經顱磁刺激等，但療效存在很多爭議，尚沒有一個很好的統一。由于負性情緒是耳鳴患者的主要癥狀之一，如對患者進行心理上的干預治療，也不失為一個很好的緩解方法。因此研究邊緣系統在耳鳴中的作用機制非常必要，邊緣系統將成為治療耳鳴特別是減輕負性情緒方面的可能靶點。