非小細胞肺癌骨轉移患者發生骨相關事件風險的預測模型

馬子騫，巫燕芬，魏武斌，李 學

（1.北京中醫藥大學中日友好醫院臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029）

2020年全球癌癥數據報告顯示，肺癌目前仍居世界腫瘤死亡率第一位，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占世界全部肺癌患者的85%，而30%～40%的NSCLC患者會發生不同程度的骨轉移，其中40%～50%的患者在疾病過程中還會出現脊髓壓迫、病理性骨折等骨相關事件（skeletal related events，SREs）[1-6]。骨轉移引起的SREs會影響患者生活質量及生存期。有研究表明肺癌骨轉移患者發生SREs后生存期可縮短一半[5]。因此，分析影響SREs發生的各項危險因素，建立一個準確的預測模型對臨床診療具有重要意義。故本研究擬建立非小細胞肺癌骨轉移患者發生骨相關事件風險的預測模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究符合世界醫學協會《赫爾辛基宣言》中的倫理要求。收集2018年7月至2020年7月中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科收治的105例NSCLC骨轉移患者的臨床資料，根據患者是否發生SREs，將45例患者列為伴SREs組，60例患者列為不伴SREs組。SREs定義為病理性骨折、脊髓壓迫、骨放療（為控制嚴重骨痛而采取）、骨手術（為防治病理性骨折或脊髓壓迫而采取）及惡性高鈣血癥[7]。參考《惡性腫瘤中醫診療指南》[8]并參照所納入患者的臨床資料，最終將臨床中醫證型分為氣陰兩虛證、陰虛內熱證、氣滯血瘀證、脾虛痰濕證、痰瘀互結證、腎陽虛衰證。

1.2 納入標準（1）經病理診斷確診NSCLC。（2）骨病灶經由穿刺活檢或細胞學確定為NSCLC骨轉移；骨病灶經X線平片或X線計算機體層成像（computed tomography，CT）或核磁共振（nuclear magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PETCT）或全身骨顯像檢查確定為NSCLC骨轉移。（3）臨床資料和隨訪信息完整。

1.3 排除標準（1）NSCLC以外的病理類型；（2）合并其他惡性腫瘤，或合并心、腦、腎等重要臟器病變，或合并血液系統疾病等可能嚴重影響生存數據的疾病；（3）臨床資料不完整或失訪。

1.4 研究方法收集患者年齡、性別、吸煙情況、病理類型、腫瘤部位、腫瘤分期、EGFR敏感基因突變狀態、東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分、骨轉移病灶數目及部位、內臟轉移情況、中醫證型、腫瘤標記物等臨床資料，其中腫瘤標記物包括癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細胞癌抗原（SCC）。以首次發生骨相關事件為主要結局指標進行分析。

1.5 統計學方法采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，NSCLC骨轉移患者一般資料中的計數資料采用頻數描述，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。使用Cox回歸模型單因素及多因素分析確定影響SREs發生的獨立危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。將影響SREs發生的獨立危險因素通過R軟件繪制列線圖，并通過一致性指數（concordance index，C-index）、校正曲線及受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型的區分度。以臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）預測精度。

2 結 果

2.1 臨床資料105例NSCLC骨轉移患者中男57例，女48例；年齡35～90歲，中位年齡為66歲；腺癌93例，非腺癌12例；承重骨骨轉移70例，非承重骨骨轉移35例；從骨轉移確診到首次發生SREs的中位時間為311 d；最常見的SREs是骨放療，共19例（42.2%，19/45）。與不伴SREs組比較，伴SREs組的ECOG評分較高，承重骨骨轉移比例較高，T分期及N分期較晚（P＜0.05）。（見表1）

表1 兩組患者臨床資料比較（例）

2.2 Cox單因素分析患者性別、吸煙情況、病理類型、腫瘤部位、骨轉移灶數目、腫瘤標記物、中醫證型差異均無統計學意義（P＞0.05），年齡、T分期、N分期、EGFR敏感基因突變狀態、承重骨骨轉移與否、ECOG評分差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

2.3 Cox多因素分析將年齡、T分期、N分期、EGFR敏感基因突變狀態、承重骨骨轉移與否、ECOG評分作為自變量進行Cox多因素分析。結果表明，T分期晚、年齡大、ECOG評分高、承重骨骨轉移是導致NSCLC骨轉移患者發生SREs的獨立危險因素（P＜0.05）。（見表3）

表3 NSCLC骨轉移患者發生SREs危險因素的多因素Cox回歸分析

2.4 列線圖驗證使用R軟件納入Cox多因素分析中差異有統計學意義意義的變量建立列線圖模型，分析第1年、第3年及第5年NSCLC骨轉移患者發生SREs的風險。如某患者年齡為70歲（評分=38）、承重骨骨轉移（評分=82）、ECOG評分為2分（評分=50）、T分期為T4（評分=70），總評分=240，對應該患者發生SREs風險的概率第1年為53%，第3年為80%，第5年為90%。（見圖1）通過繪制ROC曲線并計算AUC，第1年、第3年及第5年的AUC分別為0.793、0.849、0.886，C-index整體接近0.8，表明模型有良好的預測效能。（見圖2～3）DCA曲線顯示，在很大的閾值范圍內使用本研究中的列線圖預測NSCLC骨轉移患者第1年、第3年、第5年SREs發生情況，均可有較好的臨床凈獲益率。（見圖4）校準曲線顯示校準度好，表明列線圖預測發生SREs的概率與實際發生概率較為一致。（見圖5）

圖1 列線圖對NSCLC骨轉移患者1年、3年、5年發生SREs風險的預測結果

圖2 列線圖的ROC曲線

圖3 列線圖的一致性指數

圖4 列線圖的DCA曲線

圖5 列線圖的校正曲線

3 討 論

骨轉移是NSCLC的常見并發癥，目前治療技術的不斷改進使NSCLC患者的生存時間進一步延長，故患者出現骨轉移及發生SREs的風險增加。根據骨轉移病灶的特征性病變，骨轉移灶的性質可分為成骨性破壞、溶骨性破壞、混合性破壞（既有成骨性破壞又有溶骨性破壞）三類，其中NSCLC的骨轉移灶主要為溶骨性破壞[9]。肺癌發生骨轉移的原因，一方面是肺癌細胞可以直接侵犯胸骨、肋骨、肩胛骨等部位；另一方面是腫瘤細胞通過上皮-間質轉化從腫瘤基質中脫離進入循環后被募集到骨骼上的轉移前龕位，釋放可溶性介質激活破骨細胞并抑制成骨細胞，從而加快骨質吸收及破壞骨骼結構，同時骨基質溶解后釋放的細胞因子又能促使腫瘤細胞進一步增殖，形成骨骼破壞的惡性循環，導致病理性骨折、脊髓壓迫等SREs[9-14]。目前《肺癌骨轉移診療專家共識（2019年版）》[15]建議所有確診為肺癌骨轉移的患者使用磷酸鹽類藥物治療骨轉移，然而由于藥物的不良反應及患者發生SREs的風險不同，目前還沒有證據可以確定是否所有骨轉移患者都能從磷酸鹽類藥物的治療中獲得同樣的益處。因此，建立NSCLC骨轉移患者發生SREs的準確風險分層有利于臨床醫師給予患者個體化預防措施。

列線圖是一種適用于回答疾病的診斷或預后相關問題的預測模型，可以將多個影響因素整合在一起進行可視化展示，并通過具體的分值直觀反映出每個患者發生某個事件的不同概率，從而指導臨床醫生篩選出高危患者并給予相對應的治療方案[16]。TURPIN A等[17]建立的骨轉移風險預測模型在個性化預測骨轉移發生率方面與實際骨轉移發生率具有良好的一致性，可為臨床醫生診療提供重要參考。李文樂等[18]研究表明近年來預測模型在幫助醫生制定治療方案及減輕患者醫療費用等方面發揮著越來越重要的作用。

3.1 NSCLC骨轉移患者發生SREs的危險因素肺癌骨轉移的常見部位有脊柱、肋骨、股骨和胸骨，其中最常見的部位是脊柱，占50%[15]。因骨轉移造成骨質破壞后需要承擔身體質量的承重骨較非承重骨更容易受到損傷，故承重骨骨轉移為發生SREs的危險因素。伴SREs組中承重骨骨轉移有40例（88.89%，40/45），不伴SREs組中承重骨骨轉移有30例（50.00%，30/60）。Cox多因素分析顯示，兩組患者承重骨骨轉移情況比較，差異有統計學意義（P=0.010）。本研究還發現年齡較大的患者更易于出現SREs，這可能是因為患者的骨量隨著年齡增長而逐步減少，骨質疏松癥的發生率隨之升高。有研究[19]表明男性與女性每10年骨質疏松癥的發病率分別增長約15%和20%，因而更加容易出現病理性骨折、骨放療等SREs。

SUN J M等[20]研究發現ECOG≥2分為影響SREs發生的獨立危險因素。另有研究認為患者一般狀況差是影響首次SREs發生的中位時間危險因素[21]。這可能與功能狀態評分（PS）較差的患者可選擇的治療方案少有關，且PS較差的患者可能因為治療過程中無法耐受而中斷治療。此外，有研究[22]表明KPS＜70分的患者外周血中CD4+CD25+Treg細胞水平高于KPS評分≥70分的患者。CD4+CD25+Treg細胞能夠誘導免疫細胞的凋亡，使免疫細胞的抗腫瘤作用降低，從而增加發生SREs的風險。因此，在本研究中ECOG評分高的患者表現出了更高發生SREs的風險。

腫瘤的TNM分期不僅對惡性腫瘤的治療和預后預測極其重要，在判斷骨轉移患者發生SREs風險方面也發揮著不可忽視的作用。淋巴轉移是惡性腫瘤轉移的主要途徑之一。由于淋巴系統覆蓋全身，發生淋巴結轉移的患者通常更容易出現遠處轉移。N分期晚的患者腫瘤侵襲轉移能力較強，可增加骨轉移及發生SREs的風險。本研究中伴SREs組N分期處于N2～N3期者33例（73.33%，33/45），不伴SREs組N2～N3期者31例（51.67%，31/60），但Cox多因素分析顯示兩組N分期差異無統計學意義（P=0.391）。今后須進一步擴大樣本量進行分析。有研究[23]表明，T分期越晚發生骨轉移風險越高，這可能是因為肺癌原發灶大的患者腫瘤負荷量較大，能夠分泌更多的趨化因子和黏附因子，從而增加腫瘤的遠處轉移風險。故T分期晚的患者更容易出現骨轉移甚至多發骨轉移，骨質破壞速度更快，從而增加了SREs發生的風險。本研究中伴SREs組T分期處于T3～T4期者26例（57.78%，26/45），不伴SREs組T3～T4期者15例（25.00%，15/60）。Cox多因素分析顯示SREs與T分期有著密切的聯系，表明NSCLC骨轉移患者的T分期越晚越容易發生SREs。

3.2 中醫證型與SREs發生的關系惡性腫瘤骨轉移屬中醫學中“骨疽”“骨痹”“骨瘤”等范疇。如《靈樞·刺節真邪》云：“有所結，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨瘤。”《素問·長刺節論篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《醫學入門·卷五》記載：“腎主骨，勞傷腎水，不能榮骨而為腫，曰骨瘤。”歷代醫家對惡性腫瘤骨轉移病因病機的認識不一致。朱良春認為惡性腫瘤骨轉移的發病根本為腎虛精虧，基本病機為“正虛邪入，搏結傷骨成瘤”[24]。米明超等[25]認為惡性腫瘤骨轉移的核心病機為正虛邪實，正虛主要表現為腎虛，邪實為癌毒、痰瘀、寒凝等，正虛與邪實互為因果。王祥麒認為惡性腫瘤骨轉移以腎虛為本，并與肝血不足有關[26]。葛明等[27]認為脾腎虧虛為根本，以致痰凝血瘀，久則脈絡痹阻，從而導致骨轉移。總之，惡性腫瘤骨轉移的病機目前多傾向于本虛標實，邪毒乘虛而入，導致臟腑功能失調，氣機不利，邪毒、瘀血、痰濁膠結形成積塊。

本研究中伴SREs組患者的中醫證型以痰瘀互結證最常見。痰瘀互結證以邪實為主，主要病機為痰凝氣滯，瘀阻脈絡，痰瘀相互搏結于骨，久則肌腠腫脹，絡脈受壓，故該證型的患者更可能出現劇烈持久癌痛、活動受限等不適癥狀，從而導致骨放療、脊髓壓迫等骨相關事件[28]。但本研究通過Cox單因素分析并未發現中醫證型為NSCLC骨轉移患者發生SREs的危險因素（P=0.137），這可能是因為中醫證型在臨床上是動態變化的，而本研究收集的研究對象僅為患者某個發展階段的中醫證型，故可能存在一定的偏差。今后可通過擴大樣本量進行前瞻性研究來進一步探究NSCLC骨轉移患者不同中醫證型與SREs的相關性。

3.3 列線圖的實際應用價值本研究對NSCLC骨轉移患者發生SREs的危險因素進行篩選并建立了列線圖預測第1年、第3年及第5年NSCLC骨轉移患者發生SREs的風險。其中不同的年齡、ECOG評分、T分期、骨轉移部位對應各自的分值，相加可獲得出個體的總分并得出對應的預測概率。

C-index及ROC曲線可以預測列線圖的精確度，且AUC值及C-index值越接近于1，表示預測準確性越高。本研究通過繪制ROC曲線計算AUC，結果顯示第1年、第3年及第5年的AUC分別為0.793、0.849、0.886，C-index指數整體接近0.8，表明模型有良好的預測效能。此外，本研究通過繪制DCA曲線評價臨床凈獲益率。當閾值概率大于10%時，使用本研究中的列線圖預測NSCLC骨轉移患者第1年、第3年、第5年SREs發生情況并采取相應的治療措施，比采用全部治療方案或不采用治療方案具有額外的獲益。

3.4 小結本研究共納入了105例患者，統計分析了年齡、性別、吸煙與否、病理類型、T分期、N分期、中醫證型、CEA、NSE、SCC等臨床特征。Cox單因素及多因素分析顯示，T分期晚、年齡大、ECOG評分高、承重骨骨轉移為NSCLC骨轉移患者發生SREs的獨立危險因素。本研究將這4個因素對NSCLC骨轉移患者發生SREs的影響效能進行量化后，建立了風險預測模型并進行內部驗證。結果顯示列線圖的C-index指數整體接近0.8，第1年、第3年及第5年的AUC分別為0.793、0.849、0.886，校準曲線具有良好的一致性，DCA曲線也提示使用本研究中的列線圖可取得較好的臨床凈獲益率。結果表明該列線圖對于預測NSCLC骨轉移患者發生SREs的風險具有較高的臨床應用價值，可為NSCLC骨轉移患者預防SREs的發生提供參考，幫助臨床醫生對患者的病情做出準確評估和全程管理，從而選擇最適合患者的臨床治療方案，以提高其生存質量及延長生存期。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，建立的預測模型仍存在一定的局限性，后續須進行大樣本前瞻性的多中心研究來驗證及完善該預測模型。