診斷性131I掃描在不明原因高甲狀腺球蛋白血癥PTC患者處置中的價值

何紫燕，薩 日，邱 嫻，汪君瑤，陳立波

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院核醫學科，上海 200233

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，其發病率在過去的30年里呈現出持續快速上升的態勢。2018年，全球甲狀腺癌新發病例數已達567 000［1］。中國癌癥中心發布的2016年中國惡性腫瘤流行病學數據提示，甲狀腺癌的發病例數位列全瘤種第7位［2］。在病理學分型上，甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）的構成比不斷上升，已達全部甲狀腺惡性腫瘤的95%左右。

歷經80余年，131I治療逐步成為PTC患者全切術后的標準處置方式［3］。根據目的不同，廣義的131I治療可分為3種具體臨床情形：為實現療效歸類和動態復發危險度分層而開展的131I殘甲消融；為降低疾病復發風險和提升無進展生存、疾病特異性生存而開展的隱匿性病灶131I輔助治療；為改善無進展生存、疾病特異性生存和總生存而開展的已知殘留/復發/轉移性病灶的131I融瘤治療［4］。

甲狀腺全切術后的血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）刺激性或抑制性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平對于疾病的監測和患者管理具有重要指導價值［5-8］。雖然美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南提示甲狀腺全切術后血清刺激性或抑制性Tg分別大于10 ng/mL和1 ng/mL的患者需要更為積極的疾病監測和額外治療措施［4］，但由于臨床研究的缺乏，目前業界對此類患者的臨床管理措施尚不完善。近期，Piccado教授課題組［9］和作者團隊課題組［10］通過前瞻性研究證實不明原因高Tg血癥（全甲切除后抑制性和刺激性Tg分別大于1 ng/mL和10 ng/mL且沒有影像學疾病證據）可作為131I輔助治療的適應證。但上述研究均因未對患者進行診斷性131I掃描（diagnostic131I scan，Dx）造成了在131I治療之前難以充分明確治療目的，一定程度上影響了患者臨床處置的精準性。為此，我們設計了本前瞻性研究，評價Dx在不明原因高Tg血癥患者中的潛在臨床價值，為建立更精準的PTC患者管理模式奠定基礎。

1 資料和方法

1.1 患者

連續納入2019年3月—2022年2月收治的全甲切除術后4周以上，不明原因TSH抑制性血清Tg（Tgon）水平＞1 ng/mL且無殘甲和殘留/復發/轉移病灶影像學證據的PTC患者。排除標準：抗Tg抗體（Tg antiboty，TgAb）陽性（＞100 U/mL）；甲狀腺激素未撤退時TSH≥2 mU/L。

血清TSH、Tg、TgAb水平檢測采用電化學發光免疫分析法（羅氏公司Cobas生化儀）。TSH的檢測上限為100 mU/L，高于該上限的計為100 mU/L；Tg檢測上限為50 000 ng/mL（稀釋法），高于該上限的計為50 000 ng/mL；Tg和TgAb檢測下限分別為0.04 ng/mL和10 U/mL，低于該下限分別計為0.04 ng/mL和10 U/mL。

1.2 131I掃描

患者口服74 MBq131I后24 h行Dx。其中，局部平面顯像范圍為顱底至橫膈，采集的時間為10 min。當局部平面顯像所示攝碘灶定位/定性診斷不明確或惡性病灶不能排除時立即加行單光子發射計算機體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）/計算機體層成像（computed tomography，CT）。當日通過Dx明確131I治療目的并給予治療劑量131I口服，3 d后行治療后全身掃描（post-therapeutic whole-body scan，Rx），掃描速度為10 cm/min。當全身平面顯像攝碘灶定位/定性診斷不明確或惡性病灶不能排除時立即加行SPECT/CT。

Dx陽性及Rx陽性定義為131I掃描發現具有攝碘能力的殘留/復發/轉移病灶。Dx陰性及Rx陰性定義為131I掃描結果為殘甲（包括甲狀舌管）或未發現殘甲/攝碘病灶。

1.3 131I治療

Dx陰性患者行131I輔助治療/殘甲消融，口服131I活度均為5.55 GBq；Dx陽性患者行已知病灶的融瘤治療，其中提示淋巴結轉移的患者服用活度為5.55 GBq的131I溶液，提示遠處轉移的患者服用活度為7.4 GBq的131I溶液。131I治療后第1、4、10個月對患者進行隨訪和療效評價。后續Rx陽性的患者隨訪時間間隔為6個月，Rx陰性的患者隨訪時間間隔為1年。

1.4 療效評價

碘治療前1個月及隨訪終點進行血清Tgon測定，通過比較隨訪終點Tgon和治療前基線Tgon評價生化療效（TSH＜2 mU/L且TgAb陰性）。Tgon水平變化率ΔTgon%定義為［（治療前Tgon水平-治療后Tgon水平）/治療前Tgon水平］×100%。生化療效評價標準如下：ΔTgon%≥25.0%表示生化緩解，-25.0%≤ΔTgon%＜25.0%表示生化穩定，ΔTgon%＜-25.0%表示生化進展。

1.5 不明原因高Tg血癥的歸因分析

Dx后首先將不明原因高Tg血癥患者歸為結構學/功能學疾病（Dx發現殘留/復發/轉移性攝碘灶）及非結構學/功能學疾病（包括生化疾病及殘甲）。后者在后續隨訪過程進一步歸類為殘甲（首次131I治療6個月后Tgon＜0.2 ng/mL且無結構學/功能學病灶）、生化疾病（首次131I治療6個月后Tgon≥0.2 ng/mL且無結構學/功能學病灶）和結構學/功能疾病（無論首次131I治療6個月后Tgon水平如何，檢出結構學/功能學病灶）。

1.6 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，非正態分布的計量資料采用中位數及四分位間距表示，兩組有序變量及兩組非正態分布計量資料的比較均用Mann-WhitneyU秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者特征

本研究共納入了79例Tgon＞1 ng/mL的全甲切除術后PTC患者。排除2例TgAb陽性和10例甲狀腺素未撤退時TSH≥2 mU/L患者，最終67例患者符合本研究分析條件。

67例PTC患者的基線特征匯總于表1。診斷時患者中位年齡為34歲，男女性比例為1.0∶1.5，83.6%（56/67）的患者為pT1期，94.0%（63/67）的患者TNM分期為Ⅰ期。中位TSH水平為0.1 mU/L，中位Tgon水平為1.9 ng/mL。甲狀腺激素撤退4周后中位TSH水平為100 mU/L，中位Tgoff水平為27.3 ng/mL。9.0%（6/67）患者甲狀腺激素撤退4周后Tgoff≤10 ng/mL。所有患者中位隨訪時間為23個月（總隨訪時間為6～41個月）。

表1 不明原因高Tg血癥患者的基線特征 n（%）

2.2 Dx和Rx一致性

67例患者中Dx陽性和Dx陰性的患者分別占11.9%（8/67）和88.1%（59/67）。8例Dx陽性患者中，6例病灶定位于頸淋巴結，2例病灶定位于縱隔淋巴結（圖1）。59例Dx陰性患者中，57例患者為殘甲（圖2），2例患者未發現殘甲/攝碘病灶。

圖1 縱隔淋巴結轉移性PTC診斷性131I掃描

圖2 殘甲診斷性131I掃描

Rx陽性和Rx陰性的患者分別為10例和57例。Dx陽性且Rx陽性患者為8例，Dx陰性而Rx陽性患者為2例，Dx陰性且Rx陰性患者為57例，無Dx陽性而Rx陰性患者。Dx和Rx結果一致患者總數為65例，二者匹配度為97.0%（65/67）。Dx檢出的所有攝碘殘甲和病灶在Rx時全部重現，而Rx并未新發現頸胸部以外的攝碘轉移灶。

2.3 SPECT/CT斷層融合的增益價值

67例患者中50例（74.6%）經平面顯像明確診斷為殘甲或未發現攝碘病灶。其余17例（25.4%）加做SPECT/CT斷層融合檢查患者中，8例明確診斷為淋巴結轉移瘤，9例患者明確診斷為殘留甲狀腺。

2.4 不明原因高Tg血癥患者歸因分析

Dx率先將8例不明原因高Tg血癥患者歸因為結構學/解剖學疾病。其余59例Dx陰性患者通過隨訪歸因為結構學/解剖學疾病（3例）、生化疾病（47例）和殘甲（9例）。所有67例不明原因高Tg血癥的患者隨訪終點歸因為結構學疾病11例（16.4%）、生化疾病47例（70.1%）、殘甲9例（13.4%）。Dx陰性預測值為94.9%（56/59）。Dx陰性而隨后發現結構學/功能學疾病的3例患者中，2例為Rx陽性，1例Rx陰性。后者因131I治療后Tgon持續上升，頸部超聲發現頸部腫塊進而行正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT發現頸部及縱隔淋巴結多發轉移瘤，診斷為進展性放射性碘難治性PTC而轉行靶向治療。

2.5 131I治療效果評價

除去上述1例靶向治療的患者，本研究對剩余66例患者進行了131I治療效果分析。在隨訪終點時生化緩解、穩定及進展的患者比例分別占80.3%（53/66）、12.1%（8/66）及7.6%（5/66）。8例Dx陽性患者在隨訪終點時生化緩解、穩定及進展的患者比例分別為87.5%（7/8）、12.5%（1/8）及0.0%（0/8）。58例Dx陰性患者觀察終點時生化緩解、生化穩定及生化進展比例分別占79.3%（46/58）、12.1%（7/58）及8.6%（5/58）。Dx陽性和Dx陰性兩組患者的生化療效差異無統計學意義（P=0.542）。Dx陽性和Dx陰性患者中位ΔTgon分別為1.24 ng/mL（四分位間距為1.0～1.6 ng/mL）和0.92 ng/mL（四分位間距為0.4～1.7 ng/mL），兩組差異無統計學意義（P=0.363）。Dx陽性組的8例患者中，3例接受1次131I治療（1例患者在隨訪終點暫未到達下次131I治療時間），5例接受2次131I治療。

3 討 論

本前瞻性研究系統報道了67例不明原因高Tg血癥PTC患者Dx的結果及131I治療效果。Dx與Rx的結果匹配度達97.0%，Dx的陰性預測值為94.9%。隨訪終點時，Dx陽性患者與Dx陰性患者生化緩解率分別為87.5%和79.3%，兩組患者生化療效相當。上述結果表明Dx通過檢出或排除結構學/功能學疾病，有助于明確131I治療目的并為患者的臨床獲益提供保證。

雖然Park［11］的研究表明，Dx時小劑量的放射性碘導致的輻射損傷會引起殘甲/病灶短時間內攝碘能力的降低繼而影響后續131I治療效果，即“頓抑效應”，但不同的研究［12］表明頓抑效應受到診斷性碘掃描時使用的放射性碘的活度及131I診斷-治療間隔時間的影響。2015年ATA甲狀腺癌管理指南推薦診斷性碘掃描使用123I（1.5～3 mCi，55.5～111 MBq）或131I（1～3 mCi，37～111 MBq），131I治療最佳時間為Dx后的3 d內［4］。本研究中，Dx采用活度為74 MBq的131I，在當日明確診斷的基礎上給予治療劑量131I，3 d后進行Rx，結果證實本Dx方案完全避免“頓抑效應”的發生。

鑒于PTC最易轉移的部位為頸部淋巴結及肺部，頸胸部局部掃描的空間分辨率較全身掃描更高、更易發現攝碘病灶且患者通量更大［13］，因此，本研究并未采用曾經被報道活度為37 MBq的全身平面顯像方案［14-15］。本研究結果表明，3 d后全身Rx并未額外發現不明原因高Tg血癥患者頸胸部外的攝碘轉移灶。另外，在平面顯像診斷不明確或惡性病灶不能排除時立即加行SPECT/CT可幫助25.3%的患者明確診斷進而確定后續處置方案。由此可見，即使采用診斷劑量131I，SPECT/CT斷層融合顯像對于疾病診斷同樣具有良好的增益價值［16］。

Dx陽性的8例患者均為淋巴結轉移，這表明Dx對于尋找術后淋巴結病灶具有獨特優勢［17］，尤其是對于超聲不易探及的縱隔淋巴結轉移灶（圖1）。值得注意的是，雖然既往研究［18］中存在CT結果呈現假陰性的肺轉移性PTC病灶在Rx時被意外發現，但其發生率極低，可能由于樣本量的限制，本研究中Dx和Rx暫未發現肺轉移性PTC患者。

至隨訪終點時，Dx陽性和Dx陰性患者的生化療效相當，生化緩解的患者占絕大多數，表明給予此類患者5.55 GBq131I之后可取得良好生化反應，這與既往研究［10］一致。這表明我們采用Dx初步確定不明原因高Tg血癥患者治療目的的疾病管理后患者可取得良好的臨床獲益。

本研究存在一定局限性，首先本研究僅納入PTC患者，Dx在其他類型分化型甲狀腺癌患者中的價值值得進一步探索；此外，本研究結果尚需在更大樣本量和多中心研究中予以證實。

綜上所述，基于與Rx的良好一致性，服用74 MBq131I后24 h行頸胸部Dx可協助明確不明原因高Tg血癥PTC患者的131I治療目的并保證此類患者獲得良好療效。