影像引導大分割放療在轉移性甲狀腺癌中的應用

沈 晶，喬彩霞, ，胡 克，侯曉榮，張福泉

1.中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院放療科疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，北京 100730；

2.山東省聊城市第三人民醫院腫瘤內科，山東 聊城 252000

甲狀腺癌是臨床上常見的內分泌系統腫瘤，臨床治療需根據患者的分期、病理學類型等因素決定。分化型甲狀腺癌通常以外科手術和放射性核素碘治療為主。外照射放射治療（external beam radiotherapy，EBRT）主要應用于腫瘤局部殘存或轉移性病變無法攝碘時［1-2］，如骨轉移的止痛治療、轉移灶的姑息治療。在全身治療的基礎上，局部控制良好可對患者生存有獲益［3-6］。

隨著放射治療技術的進步，應用圖像引導放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）等技術，可以給予病灶更高的照射劑量，同時保證較低的不良反應發生率，對于腫瘤的局部控制有很強的生物學優勢，且在生存上亦有轉化獲益［7-8］，目前，在臨床上的應用也日趨廣泛。本研究旨在回顧并分析本中心應用圖像引導的大分割EBRT轉移性甲狀腺癌患者的臨床療效及不良反應。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2008年1月—2021年1月于北京協和醫院放療科就診的轉移性甲狀腺癌患者（圖1）。納入標準：① 病理學檢查確診為甲狀腺癌；② 病理學或影像學診斷為轉移性病灶；③ 應用IGRT（2.5～8.0 Gy/次），轉移病灶不適宜接受其他全身或局部治療（如多次手術史再次手術風險較大，碘難治病灶等）；④ 接受EBRT時，距離末次治療時間均大于1個月。共納入63例患者，其中男性25例，女性38例，年齡36～78歲，中位年齡61歲；其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）37例，甲狀腺濾泡狀癌（follicular carcinoma of the thyroid，FTC）12例，甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of the thyroid，MTC）8例，甲狀腺未分化癌6例。

圖1 篩選流程圖

所有患者的首次治療均為手術，47例患者既往接受了2次及以上的手術治療，16例患者接受了1次手術。43例患者既往接受過放射性碘消融治療（radioactive ablative iodine，RAI），但在治療過程中出現了碘難治的情況［病灶在131I治療后全身顯像上表現為不攝碘，或原本攝碘的病灶經131I治療后逐漸喪失攝碘能力，或病灶攝碘但在1年內出現疾病進展，或131I累積用量超過600 mCi（1 Bq=2.70×10-8mCi）但疾病無緩解］，17例患者接受過全身化療，15例接受過靶向治療，20例接受過唑來膦酸的治療?；颊呷磙D移病灶情況：21例為單發病灶，42例為多發病灶；骨轉移灶患者35例（中軸骨為27例，其他8例），其他可測量轉移灶28例（腦部3例，肺部4例，肝部3例，頸部淋巴結8例，其他10例）。具體情況見表1。

表1 大分割EBRT甲狀腺癌患者的臨床資料

1.2 放射治療方法

依據臨床癥狀、查體表現及影像學檢查發現，并根據轉移病灶的位置，選擇合適的EBRT方案。根據病變部位使用合適的固定裝置進行計算機體層成像（computed tomography，CT）模擬定位。在定位CT圖像上勾畫大體腫瘤區（gross target volume，GTV），在GTV上外擴3～5 mm的邊緣以獲得計劃腫瘤靶區（planning gross targetvolume，PGTV）。腫瘤周邊高危區域或局部淋巴引流區為臨床靶區（clinical target volume，CTV），根據不同病灶的位置在CTV上加5～8 mm的邊緣以獲得計劃臨床靶區（planning target volume，PTV），應用Elicpse 13.6版軟件進行設計，計算PTV和危及器官的劑量-體積直方圖。治療前均進行錐形束CT圖像引導驗證。外照射均采用6 MV X線，調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）采用美國VARIAN公司Trilogy加速器進行，外照射劑量分割方案根據照射部位進行（24～66） Gy/（6～25）次，2.5～8.0 Gy/次的大分割EBRT［等效劑量（equivalent dose of 2 Gy per fraction，EQD2）α/β=10為33.6～115.2 Gy］。均應用錐形束CT（cone beam CT，CBCT）影像引導，并在線匹配，誤差控制在3 mm內。

1.3 療效評估方法

對于骨轉移患者按照數字分級評分法（numerical rating scale，NRS）進行評估，分為0～10分。其中0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。止痛療效評價標準：0度為疼痛加重或未緩解，Ⅰ度為疼痛緩解25%，Ⅱ度為疼痛緩解50%，Ⅲ度為疼痛緩解75%，Ⅳ度為疼痛完全緩解（complete response，CR）。有效率為止痛藥物不增加劑量的前提下，疼痛緩解達到Ⅱ～Ⅳ度。

放療結束后2～6個月，復查CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT和腫瘤標志物，對患者進行評估。對于有可測量的復發及轉移性病灶，按照實體瘤臨床療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版進行療效評估：即通過測量治療前、治療后1個月可測量病灶直徑的變化，可分為CR、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。CR為所有靶病灶消失，全部病理學淋巴結短徑小于1 cm；PR為靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；PD為出現1個或多個新病灶和/或已有的非靶病灶明確進展，直徑之和比基線水平增加20%；SD為病灶進展未達到PD且緩解未達PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.4 隨訪

對63例患者臨床資料進行回顧性研究，查閱病歷資料并進行電話隨訪。隨訪內容：性別、年齡、確診方式、病理學分型、治療方式、就診時的全身狀態、治療前后可測量病灶的直徑、血清標志物檢查、局部控制情況及全身狀態、復發次數、復發時血清標志物檢查情況、復發后治療方式等。不良反應應用不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版評價。

隨訪期為自接受手術治療之日至末次隨訪日或死亡時間，隨訪截止時間為2021年12月30日。對于有可測量的病灶，在治療后1～3個月按照RECIST 1.1版進行療效評估。生存期（overall survival，OS）定義為從放療開始至末次隨訪日或死亡時間，無進展生存期（progression- free survival，PFS）定義為從放療開始至首次出現病情進展的時間，無局部復發生存（local recurrence-free survival，LPFS）定義為從放療開始至出現放療照射野內局部復發的時間。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。χ2檢驗用于分類變量。采用Kolmogorov-Smirnov方法對連續變量進行正態性檢驗。Studentt檢驗用于評估正態分布變量，Mann-WhitneyU檢驗用于非正態分布變量。采用Kaplan-Meier方法評估OS、PFS和LPFS，并采用單變量對數秩檢驗評價預后因素對生存率的意義。采用Cox比例回歸法對單變量分析中選擇的協變量進行多變量分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 骨轉移灶的臨床緩解

2.1.1 骨轉移灶的部位及照射劑量

骨轉移以中軸骨轉移居多（62.9%，22/35），具體骨轉移部位如下：椎體22例（頸椎7例，胸椎10例，腰椎5例），骨盆5例，胸骨2例，肩胛骨2例，顱骨3例，肱骨1例。

所有患者均接受EBRT治療，包括IMRT及SRT，根據照射部位及臨近周圍正常組織器官選擇照射單次劑量，總劑量為24～40 Gy，單次劑量為3～6 Gy，5～10次，EQD2 α/β=10為33.6～56.0 Gy（表2）。

表2 骨轉移病灶的部位及EBRT劑量

2.1.2 骨轉移灶放療后癥狀緩解情況

按NRS判斷患者癥狀改善情況。35例患者，治療前疼痛評分（7.68±0.66）分，應用EBRT后1個月評估為（4.35±1.19）分，治療結束后3～6個月評估為（2.25±1.08）分，有效率分別為74.3%（26/35）和88.6%（31/35），與治療前相比，EBRT的止疼效果明顯（P＜0.05），部分患者放療效果略有延遲，治療結束后3～6個月的有效率高于1個月的有效率。

2.1.3 不良反應

骨轉移灶應用EBRT后，急性期反應出現CTCAE血液學毒性常見，10例出現2度骨髓抑制，8例出現3度骨髓抑制，予藥物對癥治療后好轉。另有11例出現2級消化道反應，7例出現2級皮膚反應。

2.2 可測量病灶的臨床療效

2.2.1 可測量病灶的分布及照射劑量

可測量病灶28例（包括腦轉移3例，肺轉移4例，肝轉移3例，淋巴結轉移8例，其他10例）。根據照射部位不同，照射劑量及分割模式為30～66 Gy，單次劑量為2.5～8.0 Gy，6～25次，EQD2 α/β=10為33.6～115.2 Gy（表3）。

表3 可測量病灶的臨床特征及照射劑量

2.2.2 可測量病灶放射治療的近期療效分析

治療后2～6個月評估，達到CR者7例，PR者7例，SD者10例，PD者4例，評估DCR為85.71%，ORR為50.0%。進展4例，均為腫瘤負荷大的患者（治療前直徑＞3 cm，表4）。

表4 可測量病灶的近期療效

2.2.3 可測量病灶放射治療的遠期療效分析

中位隨訪時間49個月，期間有12例患者接受過全身化療，14例患者接受過靶向治療。2、5年的LRFS分別為55.0%和42.5%，2、5年的PFS分別為70.0%和37.5%。

分析性別、年齡、病理學類型、病灶部位、病灶數目、療前手術次數、是否經過化療、是否接受131I治療、療前病灶直徑、放療技術、放療的等效生物學劑量、EBRT治療1個月時的療效等因素對患者5年PFS的影響，單因素分析結果顯示病理學類型、轉移灶數目、EQD2 α/β=10≥64 Gy是影響患者5年PFS的因素（P＜0.05）。多因素分析顯示病理學類型、轉移灶數目是影響患者5年PFS的獨立因素（表5）。

表5 可測量轉移性甲狀腺癌患者5年PFS的相關因素分析

2.2.4 可測量病灶放射治療的不良反應

28例可測量病灶患者在治療中出現CTCAE-2級皮膚反應11例，2級消化道反應10例，2級血液學毒性10例，3級血液學毒性14例，均給予相應的對癥支持治療。在治療后恢復，未觀察到3級以上不良反應。

3 討 論

甲狀腺癌常見的復發部位為甲狀腺瘤床區或頸部淋巴結區，常見的遠處轉移部位為肺（70%）和骨（20%），分化型甲狀腺癌即使出現了復發或遠處轉移，多數仍可長期存活，但復發/轉移灶的控制情況會直接影響患者的生存期［9］。文獻［9-10］報道，大約9%的分化型甲狀腺癌在就診時已合并遠處轉移，這是導致分化型甲狀腺癌患者死亡的主要原因之一，一旦出現了遠處轉移，分化型甲狀腺癌患者的5年生存率下降為65.0%～83.8%［9］，10年生存率下降為72.1%［10］。對甲狀腺癌出現復發/轉移的患者進行挽救性治療，可以提高病灶的局部控制率，同時也可以進一步改善生存。EBRT主要應用于局部晚期無法切除的甲狀腺癌的治療，或轉移性病變無法攝碘時的治療，是系統治療的良好補充［2，11］。隨著放療技術的進步，圖像引導技術的廣泛應用，大分割放療對于實體瘤病灶，在保護周圍危及器官的前提下可以提高照射劑量，增加局部控制率，縮短治療時間，降低時間經濟成本，且可能轉化為生存獲益，相關的臨床研究［7］已證實了應用圖像引導的大分割治療所帶來的臨床獲益。

甲狀腺癌骨轉移的發生率為10%～15%［13］，常伴隨局部疼痛，一旦發生骨折等骨相關事件，會明顯影響患者生存質量。治療骨轉移癌性疼痛的方法多樣，但多數患者身體條件已不適合接受外科手術+內固定治療［14］，或難以耐受進一步系統治療，且放射性碘對骨轉移患者通常療效欠佳［15］。EBRT可用于碘難治性、無法切除的、有癥狀的（或在負重部位的無癥狀性）骨轉移患者［16］。本研究應用CT引導分割EBRT對于治療甲狀腺癌骨轉移，疼痛癥狀緩解顯著，起效時間短（1個月有效率為74.3%），維持時間較長（3～6個月有效率為88.6%），且觀察中未出現3級以上不良反應，顯示了影像引導大分割放療的良好療效。

本研究中，對于可測量的轉移性病灶，EBRT治療后2～6個月評估，DCR為85.71%，ORR為50%。出現病情進展的4例，均為腫瘤負荷大的患者（治療前直徑＞3 cm）。應用RAI治療甲狀腺癌復發/轉移病灶的相關報道較多，Qutbi等［17］分析了75例分化型甲狀腺癌肺轉移患者，14例患者應用131I進行治療有效，平均20個月（8～48個月）起效，經歷平均2輪（1～7輪）的治療。Sugino等［18］的研究顯示，RAI用于分化型甲狀腺癌患者的遠處轉移病灶，其DCR為55.6%［17］。相比于RAI，影像引導大分割EBRT對復發/轉移病灶的局部控制顯示出了一定的優勢，起效快，反應率高。本研究接受放療的患者中，有15例既往接受過RAI，提示對于RAI治療無效的患者應用EBRT仍有很好的治療作用。

應用影像引導大分割EBRT在復發轉移甲狀腺癌患者中的遠期療效也不錯。本研究中2年LFRS、PFS分別為55%、70%，5年LFRS、PFS分別為42.5%、37.5%，單因素分析，病理學類型、單發/多發病灶數、放療照射劑量是5年PFS的相關因素。多因素分析，病理學類型、單發/多發病灶數是獨立相關因素。分化型甲狀腺癌、復發/轉移病灶部位少的預后較好［17-18］。且本研究中21例PTC患者在接受EBRT之前，曾接受過RAI的患者有20例，提示對于RAI治療無效的患者EBRT仍有一定的效果。本研究中腦轉移灶的患者有3例，應用了SRT技術，近期療效2例達到了SD，1例PR，且存活時間達到22～30個月。指南對于腦轉移病灶，根據不同的數目，可選擇不同的放療技術。應用全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）未帶來明確的生存獲益［19］。目前推薦顱內病灶可應用SRT技術，中位生存時間可達到11.9～52.5個月［20］。RAI對顱內病灶有效率低，報道的中位生存時間為4～33個月［21］。應用大分割EBRT在腦轉移治療方面有很好的應用前景。

本研究仍存在一定的局限性，回顧性分析存在一定的選擇偏倚，接受影像引導大分割EBRT的復發/轉移性甲狀腺癌患者較少，導致可納入分析的患者較少，期待后續多中心的研究。

綜上所述，影像引導大分割EBRT，對于轉移性甲狀腺癌患者，有很好的臨床癥狀緩解率，局部病灶控制率高，延長PFS可能有長期生存獲益轉化。