耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染危險(xiǎn)因素分析及列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

吳忻晶，屈芬芬，李 婷，高雪嫣，成海燕

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia, KP）是一種革蘭陰性桿菌，屬于腸桿菌科中最重要的克雷伯菌種，可以在呼吸道和皮膚中定殖，引起血液、呼吸道、消化道等多部位感染[1]。KP所致的醫(yī)院感染以下呼吸道感染最為常見(jiàn)，其次是血流感染[2]。碳青霉烯類抗菌藥物是治療KP感染最有效藥物，然而，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，出現(xiàn)了耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP），導(dǎo)致臨床治療難度加大[3]。目前，CRKP引起的血流感染檢出率逐年增加，且與病情加重，住院時(shí)間延長(zhǎng)以及患者病死率增加有關(guān)[4]。既往研究顯示，住院患者由于使用過(guò)多種抗菌藥物，患有重要的原發(fā)性疾病，接受過(guò)大手術(shù)，有創(chuàng)傷史，抵抗力低下以及侵入性操作等均可導(dǎo)致CRKP血流感染風(fēng)險(xiǎn)增加[3，5]。因此，探究影響住院患者發(fā)生CRKP所致血流感染的危險(xiǎn)因素，可為臨床控制、預(yù)防血流感染提供參考。列線圖是一種具有個(gè)體化預(yù)測(cè)功能的綜合模型，可用于量化不同疾病的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)和識(shí)別高危患者，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于臨床風(fēng)險(xiǎn)事件的預(yù)測(cè)[6]?；诖?，本研究針對(duì)性分析本院住院患者發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建并驗(yàn)證列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，以期為臨床早期識(shí)別和防控CRKP血流感染提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月1日—2021年12月31日運(yùn)城市中心醫(yī)院藥學(xué)部收治的190例KP所致血流感染的住院患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥，分為CRKP組（n=40）和碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌（carbapenemsensitive Klebsiella pneumonia, CSKP）組（n=150）。若同一患者在6個(gè)月內(nèi)有多次（≥1次）血流感染，本研究?jī)H納入第一次血流感染時(shí)的情況。本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批，且患者及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[7]中血流感染相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③臨床資料完整；④血培養(yǎng)顯示KP陽(yáng)性；⑤同一患者不重復(fù)收錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不配合本研究者；②住院未滿48 h已出現(xiàn)血流感染者；③入院未滿48 h放棄治療或轉(zhuǎn)出者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 制定病例調(diào)查表，收集患者臨床資料。①一般資料：性別、年齡、吸煙史、酗酒史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、外傷史；②基礎(chǔ)疾病史：糖尿病、高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、慢性腎病、慢性肝病、腦血管病、多臟器功能衰竭、惡性腫瘤；③感染時(shí)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平；④感染前1個(gè)月內(nèi)治療情況：是否血液透析、是否有侵襲性操作（機(jī)械通氣、手術(shù)、氣管插管、留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、腸外營(yíng)養(yǎng)）、是否使用免疫抑制劑、是否使用抗菌藥物（三代頭孢菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類、加酶抑制劑、氟喹諾酮、氨基糖苷類）等情況。通過(guò)發(fā)病時(shí)急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng)（acute physiology and chronic health evaluation, APCHEII）評(píng)估病情嚴(yán)重程度，APACHEⅡ分值越高代表病情越嚴(yán)重，取住院24 h內(nèi)最高值。

1.3.2 體外藥物敏感性試驗(yàn) 細(xì)菌鑒定及藥物敏感性檢測(cè)采用VITEK 2 COMPACT全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)，結(jié)果參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（2015）判定[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以±s描述，組間比較行t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析分析住院患者發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素，并將危險(xiǎn)因素引入R軟件，構(gòu)建預(yù)測(cè)CRKP血流感染的列線圖模型。分別采用校準(zhǔn)曲線、ROC曲線以及Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗(yàn)評(píng)估該模型預(yù)測(cè)住院患者發(fā)生CRKP血流感染風(fēng)險(xiǎn)的效能。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 190例KP所致血流感染患者中，CRKP血流感染患者為40例，其中2016年 6（15.00%） 例，2017年 5（12.50%） 例，2018年8（20.00%）例，2019年6（15.00%）例，2020年8（20.00%）例，2021年7（17.50%）例；男性22（55.00%）例，女性18（45.00%）例；平均年齡（66.72±10.86）歲。CSKP血流感染患者為150例，2016年20（13.33%）例，2017年25（16.67%）例，2018年26（17.33%）例，2019年23（15.33%）例，2020年27（18.00%）例，2021年29（19.33%）例；男性81（54.00%）例，女69性（46.00%）例；平均年齡（66.72±10.86）歲。

2.2 住院患者發(fā)生CRKP血流感染的單因素分析 2組單因素分析結(jié)果顯示，CRKP組患者感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡≥65歲患者比例顯著高于CSKP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 住院患者發(fā)生CRKP血流感染的單因素分析[例（%）]Table 1 Univariate analysis of CRKP bloodstream infection in hospitalized patients [cases (%)]

續(xù)表1

2.3 住院患者發(fā)生CRKP血流感染的多因素Logistic回歸分析 以住院患者發(fā)生CRKP血流感染為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡為自變量（賦值方式見(jiàn)表2），納入多因素Logistic回歸。感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡≥65歲是影響住院患者發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。根據(jù)多因素Logistic回歸系數(shù)（b）構(gòu)建模型來(lái)預(yù)測(cè)住院患者發(fā)生CRKP血流感染的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分模型如下：Logistic（P）=-3.784+0.967×感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管+0.988×感染前1個(gè)月內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管+1.367×感染前1個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑+1.286×年齡≥65歲+1.527×感染前1個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類抗菌藥物。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值Table 2 Assignment of arguments

表3 住院患者發(fā)生CRKP血流感染的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of CRKP bloodstream infection in hospitalized patients

2.4 住院患者發(fā)生CRKP血流感染的列線圖模型的建立 將感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡≥65歲這5項(xiàng)危險(xiǎn)因素引入R軟件繪制列線圖模型。結(jié)果顯示，感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管增加64.2分權(quán)重，感染前1個(gè)月內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管增加65.0分權(quán)重，感染前1個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑增加90.0分權(quán)重，感染前1個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類抗菌藥物增加100分權(quán)重，年齡≥65歲增加84.9分權(quán)重。見(jiàn)圖1。

圖1 住院患者發(fā)生CRKP血流感染的列線圖模型感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡≥65歲5個(gè)變量軸上相應(yīng)點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的分?jǐn)?shù)，各項(xiàng)預(yù)測(cè)變量的評(píng)分相加，得到總分，不同總分對(duì)應(yīng)不同的住院患者發(fā)生CRKP血流感染風(fēng)險(xiǎn)概率。例如，某個(gè)患者感染前1個(gè)月內(nèi)未留置導(dǎo)尿管（0分）、感染前1個(gè)月內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管（65分）、感染前1個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑（90分）、感染前1個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類抗菌藥物（100分），且年齡為67歲（84.9分），則該患者對(duì)應(yīng)的得分值為0+65+90+84.9+100=339.9，對(duì)應(yīng)的獲得CRKP的風(fēng)險(xiǎn)概率約為0.81Figure 1 Nomogram model of CRKP bloodstream infection in hospitalized patients

2.5 列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證結(jié)果顯示，AUC為0.817（95% CI：0.739～ 0.895）（見(jiàn)圖2），敏感度為70.00%，特異度為84.00%，校準(zhǔn)曲線斜率接近1（見(jiàn)圖3），H-L檢驗(yàn)為 χ2=7.630，P=0.366。

圖2 列線圖模型驗(yàn)證的ROC曲線Figure 2 ROC curve of nomogram model validation

圖3 列線圖模型驗(yàn)證的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve for nomogram model validation

3 討 論

KP是一種引起醫(yī)院和社區(qū)感染的重要致病菌，在機(jī)體免疫力下降時(shí)，通過(guò)腸道、呼吸道等途徑侵入人體引起感染。臨床上，KP已成為導(dǎo)致血流感染發(fā)生的第二重要病原菌[9]。KP所致血流感染若未得到有效治療，可能導(dǎo)致患者發(fā)生感染性休克，死亡風(fēng)險(xiǎn)極高[10]。然而KP菌株具有較強(qiáng)毒力，且KP對(duì)碳青霉稀類抗菌藥物耐藥率持續(xù)上升，給臨床抗感染治療造成較大困難[11]。因而，明確CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)遏制細(xì)菌耐藥，加強(qiáng)碳青霉稀類藥物使用以及提高防感染意識(shí)有重要作用。

本研究利用Logistic回歸模型篩選影響住院患者發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示：感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡≥65歲是影響住院患者發(fā)生CRKP所致血流感染的危險(xiǎn)因素。年齡≥65歲是住院患者發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素，究其原因，老年患者由于抵抗力低，身體功能減退，反復(fù)抗菌藥物暴露，基礎(chǔ)疾病較多，機(jī)械通氣等侵襲性操作，加之復(fù)雜的病房環(huán)境，會(huì)引起上呼吸道等定植菌改變，因而是住院患者發(fā)生CRKP所致血流感染的高危險(xiǎn)人群[5，12]。既往研究顯示，住院患者的生命支持如氣管插管、吸痰、氣管鏡、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿管等侵入性操作，往往會(huì)導(dǎo)致氣道黏膜損傷，細(xì)菌可通過(guò)屏障進(jìn)入血流，增加血流感染風(fēng)險(xiǎn)[4]。周君辰等[13]發(fā)現(xiàn)留置中心靜脈導(dǎo)管是影響CRKP血流感染危險(xiǎn)因素。王瑤等[14]報(bào)道留置導(dǎo)尿管是影響住院患者發(fā)生CRKP血流感染危險(xiǎn)因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管均是住院患者發(fā)生CRKP所致血流感染的危險(xiǎn)因素。原因可能是KP屬于人體的機(jī)會(huì)致病菌，在人體呼吸道、泌尿道等部位均有寄生，有留置導(dǎo)尿管和中心靜脈導(dǎo)管操作時(shí)，增加KP入侵窗口，KP便會(huì)趁機(jī)“攻擊”患者，并進(jìn)入人體深層組織，最終導(dǎo)致血流感染機(jī)會(huì)增加[15]。本研究發(fā)現(xiàn)感染前1個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑是住院患者發(fā)生CRKP血流感染危險(xiǎn)因素，與王靜等[16]的研究結(jié)果一致。分析其原因，首先免疫抑制劑雖有效抑制炎癥，但可能引起感染擴(kuò)散；其次免疫抑制劑還會(huì)導(dǎo)致患者抵抗力較弱，從而促進(jìn)血流感染發(fā)生[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，感染前1個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類抗菌藥物是影響住院患者發(fā)生CRKP導(dǎo)致的血流感染危險(xiǎn)因素，與既往研究一致[18]。分析其原因，使用抗菌藥物可能會(huì)對(duì)耐藥微生物造成選擇性壓力，不合理的多藥共用還會(huì)引起菌群失調(diào)，增加CRKP風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)碳青霉烯類藥物的不敏感性會(huì)通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移傳遞，從而增加該菌群數(shù)量，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[19]。

列線圖模型可以快速、直觀地識(shí)別個(gè)體患者的CRKP風(fēng)險(xiǎn)程度，識(shí)別高?；颊?，以促進(jìn)治療策略的調(diào)整[20]。另外，臨床上目前缺乏個(gè)體化預(yù)測(cè)住院患者發(fā)生CRKP血流感染的評(píng)估工具。本研究基于危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)住院患者發(fā)生CRKP血流感染的列線圖模型。同時(shí)ROC曲線及校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證預(yù)測(cè)住院患者發(fā)生CRKP血流感染的列線圖模型效果，結(jié)果顯示，AUC為0.817（95% CI：0.739～0.895），敏感度為70.00%，特異度為84.00%，說(shuō)明區(qū)分度良好。校準(zhǔn)曲線斜率均接近1，H-L檢驗(yàn)為 χ2=7.630，P=0.366，提示模型準(zhǔn)確度較好，使用人員可根據(jù)住院患者具體情況個(gè)體化預(yù)測(cè)發(fā)生CRKP血流感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不可控因素，如高齡患者，臨床應(yīng)給予特別關(guān)注。臨床對(duì)患者日常護(hù)理應(yīng)注意無(wú)菌操作，評(píng)估置管作用，掌握導(dǎo)管植入指征，盡早拔管，同時(shí)規(guī)范醫(yī)務(wù)人員導(dǎo)管護(hù)理流程，提高感染控制意識(shí)，并主動(dòng)篩查，監(jiān)控病房耐藥菌變化趨勢(shì)，做到減少住院患者CRKP血流感染的產(chǎn)生[21]。另外，加強(qiáng)抗菌藥物管理，嚴(yán)控使用指征，并促進(jìn)其合理應(yīng)用，避免超前用藥，對(duì)高齡患者給予特別關(guān)注，若多種抗菌藥物聯(lián)合使用長(zhǎng)時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致患者菌群失調(diào)，不利于防控CRKP血流感染。

本研究局限性在于：首先，本研究數(shù)據(jù)來(lái)源較為單一，且樣本量有限，時(shí)間跨度大，代表性不足，易于導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。其次，納入可能影響住院患者發(fā)生CRKP血流感染的相關(guān)因素有限。再次，未對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，難以排除過(guò)擬合等情況。故而模型仍須要后續(xù)采取多中心大樣本進(jìn)行驗(yàn)證和完善。

綜上所述，感染前1個(gè)月內(nèi)留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、使用免疫抑制劑、使用碳青霉烯類抗菌藥物以及年齡≥65歲是住院患者發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素，據(jù)此構(gòu)建的列線圖模型有較好的預(yù)測(cè)效果，可為臨床醫(yī)護(hù)人員制定個(gè)體化防治策略提供參考。