自擬消癖化痰顆粒聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內阻證）的臨 床 研 究*

龍爽爽，姜 偉，董亞楠，王雯倩，李潤東

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.棗莊市中醫醫院/北京中醫藥大學棗莊醫院/北京中醫藥大學第四臨床醫學院，山東 棗莊 277000）

近年來，隨著人們飲食結構的變化，日常運動的減少，以及社會、工作和家庭壓力的增加，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發病率已經居于我國慢性肝病之首。全球NAFLD發病率高達25%，而亞洲發病率約為27%[1]。非酒精性脂肪性肝炎屬于中醫學中“脅痛”“肝著”“癥瘕”“積聚”“痰痞”“肥氣”等范疇[2]。其病因包括飲食不節、勞逸失衡、情志失調、先天稟賦不足和久病體虛等，如長期飲食不節，傷及脾胃，導致脾失健運，痰濕內停，加之氣機不利，血行不暢，氣滯血瘀，郁結于肝，損害肝體，肝用失司，最終形成本虛標實之象。肝郁、脾虛、痰濕、濕熱、血瘀等為其發病機制，多種病理因素相互作用于肝臟，使肝臟受損，其演化過程中相互影響，互為因果。自擬消癖化痰顆粒為李潤東針對非酒精性脂肪性肝炎痰濕內阻證擬定的處方，本研究擬探討自擬消癖化痰顆粒聯合水飛薊賓膠囊口服治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內阻證）的臨床療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準（1）非酒精性脂肪性肝炎診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[3]：無飲酒史或者無酗酒史（換算為乙醇量男性小于30 g/d，女性小于20 g/d）；影像學確定為脂肪肝即可確診。（2）非酒精性脂肪性肝炎B型超聲分級參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[4]：①肝區的回聲增強，遠場減弱；②肝內管道結構變模糊；③肝臟增大，邊角開始變圓鈍；④肝臟內的彩色血流信號減少或不易顯示；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清。若具備第1項和第2～4項中任一項診斷為輕度脂肪肝；具備第1項和第2～4項中任兩項診斷為中度脂肪肝；具備第1項和第2～4項中任兩項再加第5項可診斷為重度脂肪肝。（3）肥胖診斷參照《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》[5]：正常人體質量指數（BMI）為18.5～23.9 kg/m2，若24.0 kg/m2≤BMI〈30.0 kg/m2，提示超重，BMI≥30.0 kg/m2則可診斷為肥胖。超重及肥胖均表示BMI異常。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[4]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，辨證為痰濕內阻證。主癥：身形肥胖，右脅部不適，身體困重，大便黏膩；次癥：食欲不佳，頭暈惡心；舌脈：舌質淡，舌苔白膩，脈沉滑。凡具備主癥1～2項，次癥2項以上，參考舌脈即可確診。

1.2 納入標準（1）符合非酒精性脂肪性肝炎診斷標準；（2）中醫辨證為痰濕內阻證；（3）年齡18～70歲；（4）同意參與本研究，接受治療用藥，且簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）年齡〈18歲或〉70歲；（2）肝功能損害嚴重者（ALT、AST超過正常高值5倍以上）。

1.4 研究對象本研究通過棗莊市中醫醫院（北京中醫藥大學棗莊醫院/北京中醫藥大學第四臨床醫學院）倫理審查（編號：2020013-01）。所有患者均簽署知情同意書，遵循隨機原則，選取2019年12月至2020年12月收治的非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內阻證）患者120例。將患者隨機分為治療組和對照組各60例。

1.5 治療方法兩組患者均接受基礎治療，服藥期間均忌食生冷辛辣等刺激食物和可能會影響本研究結果的藥物，禁酒，飲食以新鮮蔬菜、低碳水化合物及低脂為主，調控體質量，進行適當強度的有氧運動，連續觀察12周。

1.5.1 對照組 口服水飛薊賓膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國藥準字：H20040299，每粒含水飛薊賓35 mg），3次/d，4粒/次，連續治療12周。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上予自擬消癖化痰顆粒（北京康仁堂藥業有限公司，藥物成分：柴胡10 g，茵陳20 g，麩炒白術20 g，茯苓15 g，澤瀉15 g，麩炒薏苡仁25 g，冬瓜皮20 g，郁金15 g，生山楂15 g，姜半夏9 g，生甘草6 g）。飯后30 min以200 mL開水沖服，2次/d，連續治療12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 一般資料 記錄患者病程、年齡、身高、體質量，計算患者體質量指數（BMI）。BMI=體質量/身高2（kg/m2）。

1.6.2 實驗室檢查 分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀檢查谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）。空腹行肝膽胰脾B型超聲檢查，記錄治療前后B型超聲檢查變化。

1.6.3 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]評定中醫證候積分，身形肥胖、右脅部不適、身體困重、大便黏膩作為主要癥狀，根據無、輕、中、重4個程度分別計0、2、4、6分。食欲不佳、頭暈惡心作為次要癥狀，根據無、輕、中、重4個程度分別計0、1、2、3分。

1.6.4 安全性評價 治療前后檢驗肝功能、腎功能、血常規等，進行糞、尿沉渣等體液檢查，以及心電圖檢查，若患者在觀察期間出現轉氨酶升高超過210 U/L，則停止治療，對癥處理。

1.7 療效標準

1.7.1 肝功能及血脂療效標準 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[4]擬定。治愈：肝臟酶學指標（ALT、AST）恢復正常，血脂指標（TC、TG）正常；顯效：肝臟酶學指標（ALT、AST）下降≥50%，TG減少≥40%或TC減少≥20%；有效：30%≤肝臟酶學指標（ALT、AST）下降〈50%，20%≤TG減少〈40%或10%≤TC減少〈20%；無效：未達到以上標準。

1.7.2 中醫證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]及《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[4]擬定。療效指數=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。痊愈：癥狀與體征消失或者基本消失，療效指數≥95%；顯效：癥狀與體征顯著改善，70%≤療效指數〈95%；有效：癥狀與體征依然存在，30%≤療效指數〈70%；無效：癥狀與體征均無任何好轉，各項指標未達到以上標準。

1.7.3 腹部B型超聲療效標準 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[4]擬定。痊愈：B型超聲未見明顯異常；顯效：B型超聲恢復2個等級；有效：B型超聲恢復1個等級；無效：B型超聲無明顯變化。

1.7.4 綜合療效標準 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[4]及《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》[5]擬定。治愈：肝臟酶學、血脂指標恢復正常，彩超檢查回聲均勻，臨床癥狀消失，中醫證候療效指數≥95%；顯效：肝臟酶學指標下降≥50%，TG減少≥40%或TC減少≥20%，臨床癥狀基本消失，彩超檢查分級降低2個等級或以上，70%≤中醫證候療效指數〈95%；有效：30%≤肝臟酶學下降〈50%，20%≤TG減少〈40%或10%≤TC減少〈20%，臨床癥狀改善，肝臟彩超檢查分級降低1級，30≤中醫證候療效指數〈70%；無效：肝臟酶學（ALT、AST）指標改善不明顯，臨床癥狀無緩解，所有檢查結果均未達到以上標準。

1.8 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料根據數據是否符合正態分布來確定統計方法。計量資料符合正態分布用t檢驗，若不符合，用非參數檢驗。符合正態分布的計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，不符合正態分布的計量資料用“中位數（四分位數）”[M（P25，P75）]表示。等級資料比較采用秩和檢驗。P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者肝功能及血脂療效比較兩組患者肝功能及血脂療效比較，差異有統計學意義（P〈0.01），治療組優于對照組。（見表2）

表2 兩組患者肝功能及血脂療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后ALT、AST比較治療前兩組患者ALT、AST比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后ALT、AST均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后ALT、AST均低于對照組（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后ALT、AST比較（±s，U/L）

表3 兩組患者治療前后ALT、AST比較（±s，U/L）

ALT AST治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組60 112.85±40.72 38.46±6.67 14.65 0.000 118.18±42.93 38.35±8.37 14.693 0.000對照組60 113.38±36.22 45.41±10.09 14.302 0.000 121.08±41.50 44.71±12.23 14.231 0.000 t -0.076 -4.447 -0.376 -3.325 P 0.940 0.000 0.707 0.000組別 例數

2.4 兩組患者治療前后TC、TG比較治療前兩組患者TC、TG比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后TC、TG均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后TC、TG均低于對照組（P〈0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后TC、TG比較（mmol/L）

2.5 兩組患者中醫證候療效比較兩組患者中醫證候療效比較，差異有統計學意義（P〈0.01），治療組優于對照組。（見表5）

表5 兩組患者中醫證候療效比較[例（%）]

2.6 兩組患者治療前后中醫證候積分比較治療前兩組患者中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫證候積分均較治療前降低（P〈0.01），且治療組患者治療后中醫證候積分低于對照組（P〈0.01）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表6 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

組別 例數 治療前 治療后 檢驗統計量P治療組60 18.36±4.71 6.25±3.69 Z=-6.742 0.000對照組60 16.96±4.01 9.13±3.56 t=16.332 0.000 Z-1.176 -3.960 P 0.239 0.000

2.7 兩組患者腹部B型超聲療效比較兩組患者腹部B型超聲療效比較，差異無統計學意義（P〉0.05）。（見表7）

表7 兩組患者腹部B型超聲療效比較[例（%）]

2.8 兩組患者綜合療效比較兩組患者綜合療效比較，差異有統計學意義（P〈0.01），治療組優于對照組。（見表8）

表8 兩組患者綜合療效比較[例（%）]

2.9 兩組患者治療前后BMI比較治療前兩組患者BMI比較，差異無統計學意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后BMI均較治療前降低（P〈0.01），且治療組患者治療后BMI低于對照組（P〈0.05）。（見表9）

表9 兩組患者治療后BMI比較（kg/m2）

2.10 安全性評價兩組患者在觀察期間心電圖、腎功能、血常規、尿常規、便常規等檢查結果均未見明顯異常，ALT、AST均未超過210 U/L，表明兩組患者服用藥物均較安全。

3 討 論

NAFLD是一種肝內脂肪變性及脂肪大量沉積的臨床疾病，而NAFLD又可繼續發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），嚴重者可發展為肝硬化及肝癌（HCC）。近年來，關于NASH的相關研究越來越多，“二次打擊”學說也逐漸趨于“多重打擊”學說，其病因與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病等疾病高度相關，常累及心、腦、腎及其他重要器官。對于輕度癥狀人群可通過管理生活方式減輕體質量。關于臨床用藥方面，噻唑烷二酮類藥物可以減輕肝臟的胰島素抵抗，使用后可能導致體質量增加，這些因素也致使藥物在臨床應用時患者難以接受[7]，TANG W等[8]研究發現，二甲雙胍治療NAFLD患者沒有明顯的肝臟組織學改善作用。目前美國肝病研究協會和歐洲肝臟研究協會等發布的相關臨床指南均不推薦此類藥物[9-10]。被美國FDA批準用于NASH治療的藥物FXR激動劑奧貝膽酸是目前最有前景的治療藥物[11]，但并沒有通過3期臨床試驗，該藥物是否安全有效，尚不明確。腸道菌群是當前NAFLD治療研究的熱點，但是益生菌類藥物在非酒精性脂肪性肝炎診療指南中并未推薦使用，目前指南推薦使用維生素E，但低劑量達不到臨床效果，高劑量使用又會帶來不良反應。

中醫文獻沒有提到脂肪肝的病名，依據癥狀，本病屬于中醫學中“脅痛”“肝著”“肝癖”“積聚”等范疇，“肝癖”不僅說明了病位在肝，也概括了非酒精性脂肪肝炎的臨床表現。其病因包括飲食不節、情志失調、勞逸失衡、先天不足和久病體虛等。研究[12-14]表明，中醫藥治療NASH具有顯著療效。《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見》將NAFLD分為4個證型：肝郁脾虛、痰濁內阻、濕熱蘊結、痰瘀互結[4]。脂肪肝的發病與肝、脾、腎等臟器功能失調均有關系，現代醫家總結前人經驗結合自身臨床體會提出了各自不同的見解。王曉麗[15]認為由于肝、脾等功能失調，郁久而化熱，各類病因膠著于肝臟而導致NAFLD。鄭陽[16]認為NAFLD的發生與人體先天稟賦不足或久病體虛，或平素飲食不節、情志不遂等因素相關。陸增樑[17]認為本病肝脾腎虧虛在前，痰瘀互結在后，本虛標實，以致NAFLD的發生。李幸[18]提出痰濕是NAFLD的基礎病因，而脾虛是基本病機。由此可見，多數醫家認為飲食不節，過食肥甘厚味，脾失健運，水濕內停，或濕聚生熱，以致肝失疏泄，土壅木郁，久而血瘀，為本病發病的重要病機。

研究[19]表明，中醫藥有減少肝臟脂肪沉積、調節脂質代謝紊亂、減輕肝臟脂肪樣變從而改善肝功能的作用，且具有種類多、療效佳、副作用小的特點，而且中西醫結合用藥效果更佳。李潤東通過觀察非酒精性脂肪性肝炎患者的臨床表現，發現該病多由于嗜食膏粱厚味、形體肥胖、勞逸失度導致肝氣不舒，脾氣運化不健，痰濕內生所致。故痰濕為該病的病理因素，病位在肝，且與脾、胃、腎等密切相關，病機為痰濕內阻。在治療方面，李潤東提出治療以祛濕化痰、疏肝健脾為主，并且以柴胡茵陳五苓散化裁，自擬消癖化痰顆粒。方中柴胡、茵陳為君藥，麩炒白術、茯苓、澤瀉、麩炒薏苡仁、冬瓜皮共為臣，郁金、山楂、姜半夏共為佐藥，甘草調和諸藥為使藥。黃元御《長沙藥解》云：柴胡，味苦，微寒，能清膽經之郁火，降膽胃之逆，升肝脾之陷[20]。茵陳利水道而泄濕淫，消瘀熱而退黃疸[20]。白術炒用增強其健脾功效。茯苓具有健脾祛濕的作用，可使運化有權，氣血流通有源。澤瀉、冬瓜皮、麩炒薏苡仁均以祛濕見長。山楂、姜半夏祛痰化濁降脂，且山楂可活血化瘀，理氣通脈[21]。少量郁金理氣活血化瘀。現代藥理研究表明，茵陳具有利膽保肝、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降血壓、調血脂等藥理作用[22-23]。柴胡具有抗癌、抗抑郁、抗炎、保護心臟、保護肝臟、保護腎臟等藥理作用[24]。水飛薊賓系從菊植物水飛薊（Silybummarianum）果實中提取分離出的一種黃酮類化合物，具有明顯的保護和穩定肝細胞膜的作用，可以改善肝功能，產生降酶效果，且不易發生酶反跳。水飛薊賓聯合維生素E治療能改善代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）患者胰島素抵抗[25]。水飛薊賓有保護和調節肝功能的作用[26]，臨床上常用于治療急性肝炎、慢性肝炎、肝中毒和肝硬化。

水飛薊賓在臨床上多用于保肝、抗炎，并沒有降脂減重的功效。本研究在基礎治療加低脂飲食、調控體質量的基礎上采用自擬消癖化痰顆粒聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內阻證）。結果表明，治療組患者肝功能及血脂療效、中醫證候療效、綜合療效均優于對照組（P〈0.01）。兩組患者治療后ALT、AST、TC、TG、中醫證候積分、BMI均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后ALT、AST、TC、TG、中醫證候積分、BMI均低于對照組（P〈0.05）。表明在基礎治療結合低脂飲食、調控體質量的基礎上，自擬消癖化痰顆粒聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內阻證）有較好療效，能明顯降低患者TC、TG，改善病情。

在目前沒有出現治療脂肪肝特效藥的前提下，減輕體質量、低脂飲食成為調控NAFLD的主要手段。本研究尚存在一些技術上的不足，如研究樣本量偏少、未及時進行定期數據跟蹤或者隨訪，臨床研究時間相對較短，以及缺乏有力的循證研究依據，后續會繼續擴大樣本量以獲取更準確的研究結果。