基于數據挖掘分析中醫藥治療骨科術后深靜脈血栓的用藥規律

智 猛，李大勇

（1.遼寧中醫藥大學研究生學院，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110000）

下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是一種因血液高凝狀態、血流動力學改變及管壁因素等原因導致的深靜脈血液異常集聚性疾病，其發生率介于40%～85%之間，是骨科常見的術后并發癥之一，患者多以局部疼痛和步態障礙為臨床特征[1]，并有可能誘發血栓后綜合征、截肢等不良預后，甚至造成患者死亡或嚴重殘疾。一項涵蓋7個亞洲國家共計19個骨科中心的臨床隊列研究[2]指出，在407例接受骨科大手術的患者中，有43.2%術后出現了DVT。目前DVT的預防手段主要以間歇充氣加壓裝置等物理輔助及Xa因子抑制劑類、抗血小板制劑等藥物治療為主[3]，但由于各種治療禁忌癥及老年人群常伴發各種基礎疾病，導致上述治療方案的臨床應用存在一定的限制。中藥治療憑借其安全性佳、多靶點、臨床療效可觀等優勢，可作為預防DVT的補充治療。傳統醫學中并無“深靜脈血栓”一說，但綜合其臨床表現可歸類為“脈痹”“股腫”“瘀血流注”等中醫病證?！饵S帝內經》首提“脈痹”之名，認為其為痹在血脈而致。《諸病源候論》則有“春冬受惡風，入絡脈中，其血瘀結所生”之說，認為外邪侵襲所致瘀血內結于脈道，則發為本病[4]。由此可見，瘀血阻塞于脈絡，血液運行不暢是此病的基本病機。在此基礎上，歷代醫家應用諸多方法對該病進行辨證論治，遣方用藥各有特色，均取得較好的療效。本文旨在探索中醫藥治療骨科術后DVT的用藥規律，探求其辨證論治和遣方用藥的要點，挖掘核心藥物組合，以期為中醫藥治療骨科術后DVT組方用藥提供參考，指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 數據來源對中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）等數據庫中有關中醫藥治療骨科術后DVT的臨床數據及醫案進行檢索，時限為建庫至2021年7月。以“骨科術后”“下肢深靜脈血栓”“國醫大師”“全國名中醫”“省名中醫”“經驗”“醫案”“臨床觀察”等詞作為主題詞或關鍵詞進行擴展檢索。

1.2 納入與排除標準（1）納入標準：①所選文獻均為中醫藥治療骨科術后DVT的臨床病案；②以中藥湯劑為干預措施，需有明確的藥物組成和用藥劑量；③文獻中認定此方劑服之療效確切。（2）排除標準：①數據缺失，如臨床癥狀、方藥記錄不全；②以針灸、貼敷等其他治法治療。

1.3 數據規范及錄入將數據錄入Excel表格，對數據進行篩選、規范化處理、核查等，并建立數據庫。數據錄入后，須仔細核對并進行邏輯檢查，以保證錄入記錄相對精準的病案數據。規范標準參照2020年版《中華人民共和國藥典》[5]和《中藥學》[6]，如：黑山梔、炒梔子統一為梔子，新會皮、廣陳皮統一為陳皮。

1.4 數據與網絡分析（1）中藥頻數、頻率分析：利用Microsoft Excel 2010對錄入的文獻進行資料提取，具體包括中藥使用情況、歸經、四氣五味等數據，隨后進行頻數及頻率分析；（2）關聯規則分析：二項關聯、三項關聯分析借助SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法完成；（3）復雜網絡分析：采用SPSS Modeler 18.0軟件計算藥物核心組方及整體用藥復雜網絡，借助Cytoscape 3.8軟件對網絡進行優化，并計算各中藥在網絡中的拓撲學屬性值，提取核心藥物；（4）系統聚類分析：中藥聚類分析通過SPSS Statistics 25.0軟件完成，同時歸納總結醫家常用藥物組合；（5）主成分因子分析：采用SPSS Statistics 25.0軟件進行主成分因子分析，以對數據進行降維處理，因子的適應性檢驗借助KMO檢驗和Bartlett球形檢驗完成。

2 結 果

2.1 中藥頻數、頻率分析共檢索到228篇文獻，通過文獻納入與排除標準，最終納入復方104首，共涉及124種中藥，所納入方劑藥味數最多為23味，平均10.83味，高頻藥物包括當歸（84次，80.77%）、紅花（81次，77.88%）、川芎（60次，57.69%）等，前20位高頻藥物見表1。統計所納入中藥四氣五味信息，用于治療骨科術后DVT的中藥多性溫，歸肝、脾二經，味以辛、苦居多。（見圖1）

圖1 中藥四氣、五味及歸經統計圖

表1 前20位高頻藥物

2.2 中藥的關聯分析本研究將最小支持度設置為10%，最小置信度設置為75%，得到藥對關聯組合、三項關聯組合，按支持度由高到低排序，得出當歸-紅花、桃仁-川芎、桃仁-紅花、紅花-當歸-桃仁、桃仁-紅花-川芎、桃仁-紅花-當歸是最常用的組合。（見表2～3）

表2 治療骨科術后DVT藥對關聯規則分析（前20位）

表3 治療骨科術后DVT方藥三項關聯規則分析（前20位）

2.3 方藥復雜網絡分析本研究將可顯示的最大鏈接數設置為80，弱鏈接上限15，強鏈接下限35，鏈接大小顯示為強/正常/弱類別，閾值為絕對、強鏈接較粗。隨后將得到的結果導入Cytoscape 3.8軟件以構建中藥共現網絡，并計算中藥在網絡中的拓撲學特征，具體包括連接度（Degree）、接近中心性（Closeness Centrality，CC）、中介中心性（Between Centrality，BC）。中藥連接度越高，代表其在整體網絡中作用越強。為更直觀的展示網絡，計算各中藥在網絡1中的Degree值的中位數，記為k1，選取Degree值大于k1的節點重新構建網絡2。分別計算各個中藥在網絡2中的Degree值、BC值、CC值的中位數，分別記為a1、b1、c1。選取Degree值、BC值、CC值分別大于a1、b1、c1的中藥，構建最終核心網絡。網絡中節點越大，代表中藥Degree值越高，中藥之間連線越粗代表中藥的共現次數越高。核心中藥網絡篩選過程見圖2，最終核心網絡關系見圖3。核心中藥拓撲屬性值見表4。

表4 中藥治療骨科術后DVT的核心中藥網絡拓撲屬性值

圖2 中藥治療骨科術后DVT的核心中藥網絡篩選示意圖

圖3 中藥治療骨科術后DVT的核心中藥網絡圖

2.4 方藥系統聚類分析對31味核心中藥進行系統聚類分析的結果及藥物組合見圖4，結合中醫內科學知識，當歐式距離平方為20時，得出藥物聚類組合8組，其中2味中藥以上的聚類項有6組。（見表5）

圖4 中藥聚類分析結果

表5 核心中藥聚類分析結果

2.5 方藥主成分因子分析對31味核心中藥進行的因子分析結果顯示：Bartett球形檢驗P=0（P〈0.001），KMO=0.517，χ2=1 027.395，df=465，數據具有較好的線性關系，適合進行因子分析。采用主成分分析法，提取載荷系數大于0.300的中藥變量組成公因子。結果顯示，本研究數據共提取出11個公因子，累計貢獻率為68.283%。（見表6）另外，碎石圖點間聯線坡度的陡緩程度可提示各因子的重要程度。（見圖5）根據“旋轉元件矩陣”生成旋轉空間元件（見圖6），研究各變量之間的親密聚集關系。

表6 治療骨科術后DVT用藥因子分析

圖5 治療骨科術后DVT用藥因子分析碎石圖

圖6 治療骨科術后DVT用藥旋轉空間元件圖

3 討 論

現階段而言，學術界大多認為靜脈血栓的誘發因素可歸因為靜脈壁損傷、血流滯緩和高凝狀態，即“Virchow三角理論”[7]。骨科大手術患者圍手術期一般都會存在血管壁、血管內膜或機體組織一定程度的損傷，從而使血液處于高凝狀態，血栓易于形成[8]。另外，骨科大手術患者圍手術期還可因麻醉因素、手術時間、術中機體制動、術后臥床等因素引起血流運行緩滯，血小板增多。上述病理變化可能間接影響凝血系統，進而破壞凝血與抗凝系統之間的穩態，并最終導致血栓發生，誘發DVT[9-11]。

本研究的頻數及頻率分析表明，治療骨科術后DVT的高頻中藥包括當歸、紅花、川芎、桃仁、黃芪、赤芍等，藥物多性溫，歸肝、脾二經，藥味以辛、苦居多。溫性藥長于溫里散寒、補火助陽、溫經通絡，患者術中及圍手術期間需輸注各類藥物于脈道中，從中醫理論而言，輸注的藥物屬寒涼之品，直中脈道，可使脈中氣血收引凝聚，血行受阻，溫性藥物能溫化血中寒邪，鼓舞脈中氣血，從而糾正血脈瘀痹之證。另有現代研究表明，溫性藥物能通過NF-κB、MAPK等信號通路發揮抗炎作用，從而改善下肢DVT患者癥狀[12]?！案沃魃碇钅ぃ⒅魃碇∪狻保ā端貑枴ゐ粽撈罚?，肝氣條達，則血行有力、筋脈舒展；脾氣充和，則氣血生成有榮、肌肉強勁；肝氣還可助脾所運化的氣血暢行于脈中。若肝脾功能失和，則氣機失常，血液生成、運行受阻，筋肌松弛無力，可見血行瘀滯，脈絡阻痹，而見脈痹之證。故本病的遣方用藥多以補益此二經為主，意在改善患者血液運行狀態，糾正血行滯澀、凝聚成瘀之勢。辛味藥能散能行，功于發散解表、行氣行血；而苦味藥“能泄、能燥、能堅”，因脈痹常因虛而寒濕邪留滯血脈所致，辛苦相合，溫入肝脾，行氣燥濕，活血祛邪，從而恢復正常血運，另外，苦味也已被證實具有抗炎、鎮痛的作用。

藥物關聯規則分析結果提示，當歸-紅花、桃仁-川芎、桃仁-紅花、紅花-當歸-桃仁、桃仁-紅花-川芎、桃仁-紅花-當歸是最常用的組合，此即為桃紅四物湯的主要藥物組成，提示骨科術后DVT的中藥方劑治療多以桃紅四物湯打底。桃紅四物湯為清代醫家吳謙所創，是《醫宗金鑒》中的活血化瘀經典方劑，常被用于治療多種骨科、婦科病證[13]。方中以桃仁、紅花為君藥，二者相合，活血逐瘀、祛瘀生新之勢倍增；當歸、熟地黃滋陰養血，預防血瘀所致血虛之證，亦可充養血液以助其暢行脈中；川芎可謂“血中之氣藥”，善走行脈道而行氣活血；白芍養血和營，諸藥合用，活而不破，養而不滯，補中有行，破中有收，恢復血液正常運行，緩解患者脈痹之證。研究[14-15]表明，桃仁中的乙酸乙酯提取物、脂肪酸、甲醇提取物、苦杏仁苷等物質，能發揮抗血栓、抗凝、控制新的凝血酶產生、抗炎鎮痛及營養神經之用，提示桃仁在改善DVT患者血液及神經狀態方面可有一定作用；紅花的主要成分紅花黃色素可改善大鼠凝血相關指標（APTT、PT、TT等），糾正血液高凝狀態，且其中分離得到的黃酮類化合物、山奈酚、紅花多糖等能明顯改善血液流變學指標水平、抗炎鎮痛，并具有抑制成骨細胞凋亡的作用[16-17]；當歸中的主要成分阿魏酸鈉、多糖組分，能減少炎癥反應、利于軟骨修復[18]，同時當歸亦具有改善血液流變學指標水平的作用；動物實驗[19]表明，川芎能一定程度延長凝血時間，降低紅細胞聚集指數，具有鎮痛抗炎、抗凝和改善血液流變學的作用。由此我們可推測，由桃仁、紅花、川芎、當歸等藥物組成的桃紅四物湯，可能在改善患者凝血、鎮痛、降低炎癥反應等方面具有一定作用。亦有研究[20]已經證實，抑制血小板活化，降低血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）水平含量，阻斷其僑聯作用，進而阻礙血小板釋放，是本方預防血栓形成的關鍵環節。另外，桃紅四物湯還具有清除靜脈血栓的作用[21]。

本研究通過復雜網絡分析得到了31味治療骨科術后DVT的核心中藥，包括丹參、乳香、白術、茯苓、雞血藤、當歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍等，并對其進行聚類分析，得出2味中藥以上的聚類項共6個。分別為C1：乳香、沒藥；C2：桂枝、木瓜；C3：黃芪、水蛭、地龍、黨參、三七；C4：白術、薏苡仁、茯苓、澤瀉；C5：丹參、黃柏、續斷、骨碎補、雞血藤、三棱、牡丹皮；C6：赤芍、生地黃、川芎、桃仁、紅花、當歸、甘草、柴胡、延胡索。聚類C1中，乳香、沒藥能消腫生肌止痛，二者配伍善“流通經絡之氣血”，臨床上兩藥也常相須為用，為外科常用藥對，多用于一切因氣滯血郁、脈絡不通所引起的疼痛。聚類C2中，桂枝辛甘能入血，散結行氣則結者散而閉者通，溫經達絡散風寒，本為枝者可達四肢、利關節；木瓜者，氣脫能收，氣滯能和，祛濕利筋骨。故此二者配伍可達到舒筋活絡、溫經散寒的功效。聚類C3中，黃芪乃補氣之圣藥、黨參補益中氣，二者相合能夠促進代謝、增強造血功能、發揮抗氧化作用。而水蛭、地龍、三七功善活血化瘀，通絡止痛?！皻鉃檠畮?，血為氣之母”，諸藥配伍，氣血生化有源，血脈得通。聚類C4為參苓白術散的組成藥物，白術、薏苡仁、茯苓、澤瀉均可益氣健脾滲濕，補氣而行氣，淡滲利濕祛濁，則諸癥自除。聚類C5中，續斷、骨碎補為骨傷科要藥，雞血藤、三棱、牡丹皮又可行血活血，諸藥配伍可治療骨傷及外科病癥。聚類C6中，宗“血府逐瘀湯”之法，功善益氣活血、散瘀止痛，可治療一切因瘀血而致的疾病。

本研究采用主成分因子分析與聚類分析，從不同角度進行了數據挖掘，但二者卻得出了相同的結果，該結果同時具有聚類及降維的特點，值得我們深入探析[22]。研究對核心中藥進行因子分析，共提取出11個公因子。如F2與C2、F3與C5、F5與C1、F6與C3、F8與C3、F9與C5、F10與C2的組成基本類似，其相同臨床配伍意義不再敘述。公因子F1桃仁、紅花、川芎、當歸、赤芍、地龍，為經典方劑“補陽還五湯”的主要成分。補陽還五湯出自王清任之《醫林改錯》，是補氣活血的經典方，功能補氣、活血、通絡，可用于氣虛血瘀型各種病癥[23]。其中當歸活血養血，化瘀而不傷血；赤芍、川芎活血和營，桃仁、紅花活血行氣，協同歸尾以活血祛瘀，藥理學研究顯示上述藥物可影響血小板凝聚能力、促進局部血液循環[24]；地龍性善走竄，通經活絡，載藥送達周身。全方重用補氣藥、伍以少量活血藥，糾正氣血虧虛之本的同時約束血液運行脈中不逸出脈外，可在活血以祛除瘀血阻絡之標的同時不加重術后出血的風險[25]。全方活血而益正氣，補氣又能防壅滯，亦兼顧了利水消腫之用以助緩解患肢腫脹之證。公因子F4赤芍、生地黃、續斷、牛膝、柴胡，為“血府逐瘀湯”的主要成分。方中桃仁、紅花、赤芍逐瘀活血，意在“治其本”，牛膝活血通脈，引敗血下行。生地黃可清熱活血，養血益陰，與當歸養血潤燥，祛瘀而不傷正。柴胡疏肝解郁，疏利一身氣血。全方諸藥扶正、行氣、通脈并舉，使正氣速復，瘀血速行，諸癥乃愈。公因子F7甘草、柴胡、延胡索，為“四逆散”加減。四逆散具有調和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾之功效，能夠調節一身氣機，所謂“氣行則血行”，因此可一定程度上改善DVT患者血流遲緩的癥狀。公因子F11中熟地黃為養血補虛之要藥，甘溫質潤，補陰益精，可糾正血瘀所致血虛，或血虛以致血瘀之勢?，F代研究[26]顯示，熟地黃提取物能夠作用于SDF-1α/CXCR4信號途徑進而影響內皮祖細胞的調節，最終達到保護血管內皮的作用。

綜上，本研究基于數據挖掘方法從多個維度對中醫藥治療骨科術后DVT進行數據挖掘及組方配伍規律分析。頻數及頻率分析表明，治療骨科術后DVT的高頻中藥包括當歸、紅花、川芎、桃仁、黃芪、赤芍等，藥物多性溫，歸肝、脾二經，味以甘、苦居多。藥物關聯規則分析結果顯示，當歸-紅花、桃仁-川芎、桃仁-紅花、紅花-當歸-桃仁、桃仁-紅花-川芎、桃仁-紅花-當歸是最常用的組合，提示中醫藥在治療骨科術后DVT多以桃紅四物湯為基礎方。31味治療骨科術后DVT的核心中藥，包括丹參、乳香、白術、茯苓、雞血藤、當歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍等，聚類分析和因子分析顯示藥物多以益氣、活血、祛瘀為主要功效。本研究方法科學有效，期望為臨床辨證用藥提供一定依據，為治療骨科術后DVT提供新思路。