復發性髓母細胞瘤患者預后的影響因素分析△

王琳，寧紹爽，張俸萁，李國文，劉新奎

鄭州大學第一附屬醫院1放療二科，4病案管理科，鄭州 450052

2南陽醫學高等專科學校醫學技術系，河南 南陽 473000

3河南科技大學第一附屬醫院腫瘤放療科，河南 洛陽 471000

髓母細胞瘤（medu lloblastoma，MB）常發生于小腦或第四腦室，占所有中樞神經系統腫瘤的12%～25%[1]。給予MB患者更大范圍的手術切除后，患者的生存期能夠延長。1953年PATERSON和FARR[2]證明顱腦放療可以顯著提高MB患者的生存率。研究表明，多模式的有效治療可使MB患者長期生存，標危組患者的5年生存率可達70%以上，高危組患者的5年生存率可達60%[3]。Rolland和Aquilina[4]的研究納入581例復發性髓母細胞瘤（recurrent medulloblastoma，rMB）患者，復發后中位總生存期（overall survival，OS）為18.5個月。Dunkel等[5]研究報道了25例rMB患者的5年生存率約為24%。目前針對rMB患者的治療方法包括二次手術切除、再程放療、自體外周血干細胞移植支持下大劑量化療、低劑量口服依托泊苷、使用生物靶向藥物或上述模式的組合[6]。本研究對rMB患者的病歷資料進行分析，探討rMB患者預后的影響因素，旨在為其臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2018年1月鄭州大學第一附屬醫院經病理檢查確診且經影像學檢查證實復發的rMB患者。納入標準：①經病理檢查確診為MB；②增強MRI或正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）/CT檢查證實復發；③病歷資料完整，隨訪未中斷；④患者死于原發腫瘤進展。排除標準：①繼發性MB；②二次手術后病理結果為非MB。依據納入和排除標準，本研究共納入56例患者。記錄患者的病歷資料，包括病理分型、危險度、復發部位及復發后是否手術、化療、放療等[7]。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

復發后治療方法包括手術、放療及化療。再程放療時，需根據患者具體情況，盡量給予全腦30 Gy、全脊髓26 Gy、復發部位44 Gy的放療劑量。化療方案：放療開始第1天，給予順鉑75 mg/（m2·d）+洛莫司汀80 mg/（m2·d）+長春新堿1 mg/（m2·d）連續2～3天的治療，6周為1個治療周期，共治療4～6個周期。或者給予卡鉑200 mg/（m2·d）+長春新堿1 mg/（m2·d）連續2～3天的治療，6周為1個治療周期，共治療4～6個周期。化療結束后，條件允許的患者，可繼續口服替莫唑胺鞏固及維持治療，定期復查血常規。脊髓轉移的患者，接受氨甲蝶呤10 mg+阿糖胞苷40 mg+地塞米松5 mg加入10 ml生理鹽水中緩慢鞘內注射，每周1次，連續9次。

1.3 療效評價

采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標準評價患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：治療后腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：治療后腫瘤體積縮小≥50%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD）：治療后腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD）：治療后腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶。有效率（response rate，RR）=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.4 隨訪方法

治療完成后，對患者進行電話隨訪及門診隨訪，隨訪截止時間為2021年5月，期間進行MRI檢查，記錄患者的復發和生存情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示；采用多因素Cox比例風險回歸模型分析rMB患者OS的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

本研究納入的56例rMB患者中，34例（60.71%）為經典型髓母細胞瘤（classic medulloblastoma，CMB），16例（28.57%）為促纖維增生/結節型髓母細胞瘤（desmoplastic/nodular medulloblastoma，DMB），6例（10.71%）為大細胞/間變型髓母細胞瘤（large cell/anaplastic medulloblastoma，LC/A MB）。40例（71.43%）標危患者，16例（28.57%）高危患者。腫瘤局限在大腦原發部位12例（21.43%），播散到大腦其他部位8例（14.29%），播散到脊髓14例（25.00%），廣泛轉移22例（39.29%）。

2.2 復發后治療方法及效果

復發后接受手術8例（14.29%），再程放療18例（32.14%），化療50例（89.29%）。56例rMB患者的OS為1～66個月，中位OS為12.85個月。其中，接受化療的患者有效率為54%。

2.3 rMB患者OS 影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，病理分型、危險度、復發后再程放療、復發后化療可能不是rMB患者OS的影響因素（P＞0.05）；復發部位、復發后手術均可能是rMB患者OS的影響因素（P＜0.01）。（表1）

表1 rMB患者OS影響因素的單因素分析

2.4 rMB患者OS 影響因素的多因素分析

多因素分析結果顯示，復發部位、復發后手術均是rMB患者OS的獨立影響因素（P＜0.05）。其中，局限于原發部位、播散到脊髓及復發后手術切除的患者預后較好。（表2）

表2 rMB患者OS影響因素的多因素分析

3 討論

2016年WHO根據組織病理學的差異，將MB分為4種組織學類型：CMB、LC/A MB、DMB和廣泛結節型髓母細胞瘤（medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN）。本研究中CMB、DMB和LC/A MB患者所占比例分別為60.71%、28.57%和10.71%，無MBEN。DMB和MBEN預后較好，LC/A MB預后較差[8]。本研究中，CMB、DMB和LC/A MB復發患者的中位OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。國際上將年齡＜3歲、M1～4期和（或）術后殘留腫瘤體積≥1.5 cm2視為高危因素。年齡≥3歲、M0期和（或）術后殘留腫瘤體積＜1.5 cm2視為標危因素[7]。本研究結果表明，初次確診時的危險度對rMB患者的預后無顯著影響。

研究表明，局部復發的rMB患者預后較好，而廣泛轉移的rMB患者生存期較短[9]。本研究結果表明，復發部位局限于原發部位、播散到大腦其他部位、播散到脊髓、廣泛轉移的rMB患者的中位OS分別為16.53、3.84、13.91、12.25個月，差異有統計學意義（P＜0.01），與上述研究報道的結果相符。MB可以通過腦脊液播散轉移，臨床上對于一般狀況較好、占位效應明顯的局部復發腫瘤推薦手術治療[10-11]。本研究結果表明，復發后手術和未手術患者的中位OS比較，差異有統計學意義（P＜0.01），復發后手術患者的中位OS更長。Rolland和Aquilina[4]研究rMB患者的生存情況，結果表明，在條件允許的情況下，復發后手術的患者具有較長的中位OS，由此可見，手術對于rMB患者預后具有重要作用。同時，應當重視術后患者的綜合性管理干預，以改善腫瘤切除術后患者的預后[12]。

本研究結果顯示，復發后再程放療和未再程放療患者的中位OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對于MB患者來說，再次放療具有挑戰性，累積的神經毒性可能帶來不良預后[13]。Thompson等[14]研究認為，與高危組相比，標危組MB患者全腦全脊髓照射時需要的劑量較小。Tarbell等[15]研究214例高危MB患者，給予全腦全脊髓較高放療劑量的同時輔助化療，可使患者獲得較好的生存獲益。體部立體定向放療能夠對腫瘤進行適形度高的大劑量放療，是rMB患者的優選治療方法，可以有效控制脊髓的復發病灶[16]。碳離子放射治療（carbon ion radiotherapy，CIRT）具有優越的生物特性和物理特性，治療發生在腦干附近的MB時，可在保證腫瘤區高劑量的同時，使腫瘤周圍危及器官的輻射劑量急劇衰減，起到保護腦干的作用[17]。

本研究中50例rMB患者接受化療，有效率為54%，說明以鉑類為基礎的多藥聯合化療確實可使rMB患者獲益，與相關文獻報道的結果相似[18]。但是，復發后再程化療和未再程化療患者的中位OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。也有研究報道，伊立替康、替莫唑胺、長春新堿治療MB可顯著降低整體腫瘤負擔，對兒童腫瘤的療效尤為明顯[19]。Gupta等[20]一項小樣本量的研究表明，給予rMB患者鉑類化療聯合二次放療后，2年無進展生存率及總生存率分別為46%和51%。Bokun等[21]研究表明，放化療聯合治療可降低MB患者的復發率，是患者預后的保護因素。

綜上所述，rMB患者的OS較短，且與復發部位、復發后是否手術相關，應重視首次治療，盡可能控制疾病復發。一旦復發，在條件允許的情況下盡可能手術。