血清胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶在小細(xì)胞肺癌患者化療療效評價中的應(yīng)用價值

鄭昆，李娜，劉杰

鄭州人民醫(yī)院南部院區(qū)急診科，鄭州 450000

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有早期轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的特點(diǎn)[1]。目前化療仍是SCLC患者一線和二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2-3]，SCLC對化療較敏感，初次接受化療時療效顯著，可以有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生活質(zhì)量[4]。但仍有相當(dāng)比例的患者化療后效果有限、預(yù)后不佳，且SCLC惡性程度較高，因此提高療效評價的準(zhǔn)確性對患者具有重要意義。既往文獻(xiàn)表明，原發(fā)性肺癌患者部分血清腫瘤標(biāo)志物的異常早于影像學(xué)，且血清學(xué)檢查具有簡單便利、費(fèi)用低廉的優(yōu)點(diǎn)[5]，故在化療療效評估中應(yīng)用價值較高。目前已有大量研究探討與SCLC相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，但尚無確定的理想指標(biāo)。既往研究證實(shí)，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）對SCLC的診斷、療效評價及預(yù)后預(yù)測均有重要意義[6]。但國外有文獻(xiàn)顯示，血清胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）在SCLC診斷中的靈敏度高于NSE，也更有利于預(yù)測SCLC早期復(fù)發(fā)[7]。基于此，本研究探討ProGRP、NSE在SCLC患者化療療效評價中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年12月鄭州人民醫(yī)院南部院區(qū)收治的SCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)病理檢查確診；年齡＞18歲；初次接受治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)性惡性腫瘤、原發(fā)性器官功能障礙和嚴(yán)重全身性疾病；合并自身免疫疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入100例SCLC患者，其中男性60例，女性40例；年齡44～78歲，平均（63.70±11.16）歲；臨床分期：局限期55例，廣泛期45例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有SCLC患者均予以依托泊苷聯(lián)合順鉑化療，依托泊苷100 mg/m2加入生理鹽水250～500 ml，靜脈滴注，第1～3天；順鉑25 mg/m2加入生理鹽水250～500 ml，靜脈滴注，第1～3天；每3周為1個周期。所有患者均接受至少2個周期的化療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)及隨訪方法

化療4個周期后，評估患者療效，參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為完全緩解（靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，維持4周以上）、部分緩解（靶病灶最大徑之和減少≥30%，維持4周以上）、穩(wěn)定（靶病灶最大徑之和減少＜30%，或增加＜20%）和進(jìn)展（靶病灶最大徑之和增加≥20%，絕對值增加＞5 mm或出現(xiàn)新病灶），總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。所有患者均隨訪至化療后1年，隨訪方法以電話隨訪和門診復(fù)診為主，隨訪前3個月每個月隨訪1次，此后每3個月隨訪1次。記錄患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和1年生存率。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者均予以化療，比較化療前后血清ProGRP、NSE水平，分析ProGRP、NSE與化療療效、臨床分期及患者預(yù)后的關(guān)系，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，評估ProGRP、NSE在SCLC患者療效評價中的應(yīng)用價值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]比較，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析法；繪制ROC曲線評估效能；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后血清ProGRP、NSE水平的比較

化療前、化療2個療程后、化療4個療程后，SCLC患者血清ProGRP、NSE水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；化療2個療程后、化療4個療程后，SCLC患者血清ProGRP、NSE水平均低于化療前，化療4個療程后，SCLC患者血清ProGRP、NSE水平均低于化療2個療程后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 化療前后SCLC患者血清ProGRP、NSE水平的比較[M（P25，P75）]

2.2 不同療效患者血清ProGRP、NSE水平的比較

化療4個療程后，100例SCLC患者中完全緩解46例，部分緩解33例，穩(wěn)定13例，進(jìn)展8例。不同療效SCLC患者血清ProGRP、NSE水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展患者血清ProGRP、NSE水平均高于完全緩解患者，穩(wěn)定和進(jìn)展患者血清ProGRP、NSE水平均高于部分緩解患者，進(jìn)展患者血清ProGRP、NSE水平均高于穩(wěn)定患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同療效SCLC患者血清ProGRP、NSE水平的比較[M（P25，P75）]

2.3 不同預(yù)后患者化療后血清ProGRP、NSE水平的比較

隨訪至治療后1年，100例SCLC患者1年生存率為65%（65/100），平均PFS為（4.96±3.40）個月。生存患者血清ProGRP、NSE水平均明顯低于死亡患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 不同預(yù)后SCLC患者化療后血清ProGRP、NSE水平的比較[M（P25，P75）]

2.4 不同臨床分期患者化療后血清ProGRP、NSE水平的比較

局限期SCLC患者ProGRP、NSE水平均明顯低于廣泛期SCLC患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表 4）

表4 不同臨床分期SCLC患者化療后血清ProGRP、NSE水平的比較[M（P25，P75）]

2.5 ProGRP、NSE與化療療效、患者預(yù)后的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，化療4個療程后ProGRP、NSE水平均與化療療效、1年后生存情況、PFS呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。（表5）

表5 化療4個療程后ProGRP、NSE水平與化療療效、患者預(yù)后的相關(guān)性分析

2.6 化療4個療程后ProGRP、NSE評價SCLC患者療效的效能

ROC曲線顯示，化療4個療程后，NSE、ProGRP評價SCLC患者化療療效的價值均較高。（表6、圖1）

圖1 ProGRP、NSE評價SCLC患者療效的ROC曲線

表6 化療4個療程后ProGRP、NSE評價SCLC患者療效的效能

3 討論

ProGRP是血清胃泌素釋放肽的前體結(jié)構(gòu)，既往文獻(xiàn)表明，血清胃泌素釋放肽僅在健康成人的神經(jīng)組織和部分肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中低水平表達(dá)，但SCLC患者腫瘤細(xì)胞中存在高水平的胃泌素釋放肽[10]，這種特異性表達(dá)現(xiàn)象為血清ProGRP在SCLC診治中的應(yīng)用提供了條件。張兵等[11]的研究也顯示，ProGRP是SCLC分泌的一種具有高度特異性的神經(jīng)肽，其診斷SCLC具有高靈敏度和高特異度的優(yōu)點(diǎn)。但ProGRP對SCLC療效評估及預(yù)后預(yù)測的價值仍有待研究，尤其是ProGRP預(yù)測化療療效的截斷值目前仍無定論，因此也需要更多的臨床研究。有研究顯示，治療后SCLC患者ProGRP水平顯著降低，且不同療效患者ProGRP水平差異顯著[12-13]。李品宏等[14]的研究則顯示，ProGRP預(yù)測SCLC靶向治療療效的最佳截斷值為10.7 ng/L。故本研究探討ProGRP對SCLC患者療效評價價值并與常用標(biāo)志物NSE進(jìn)行比較，以期驗(yàn)證相關(guān)研究結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，化療后SCLC患者血清ProGRP、NSE水平隨化療療程進(jìn)展持續(xù)下降。本研究納入的研究對象均為SCLC初治患者，可以排除其他治療的混雜影響。ProGRP是胃黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的多肽蛋白片段，與腫瘤細(xì)胞的合成、腫瘤結(jié)構(gòu)的蛋白調(diào)控密切相關(guān)，ProGRP的表達(dá)能夠反映腫瘤細(xì)胞的DNA擴(kuò)增速度，并與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[15]。同時，SCLC患者的腫瘤細(xì)胞可合成和分泌胃泌素釋放肽，通過組織間相互作用或自分泌參與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程[16]。而NSE主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)組織中，SCLC與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞功能較為相似，能夠分泌大量NSE，故而被認(rèn)為是肺癌的高特異性標(biāo)志物[17]。因此，化療后ProGRP、NSE水平下降提示SCLC化療有利于控制腫瘤細(xì)胞增殖，降低其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險，也提示ProGRP、NSE與化療療效存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果還顯示，不同療效、不同臨床分期SCLC患者的ProGRP水平有明顯差異。相關(guān)性分析也顯示，ProGRP、NSE水平與SCLC患者化療療效均呈負(fù)相關(guān)，說明化療后ProGRP、NSE越低，患者療效越好。本研究中相關(guān)系數(shù)可達(dá)-0.501，略高于夏國慶和韓一平[18]的研究結(jié)果，兩研究結(jié)果差異考慮與樣本量、化療方案及化療周期等因素不同有關(guān)。但NSE與化療療效的相關(guān)系數(shù)略高于ProGRP，說明NSE是與化療療效關(guān)系更為密切的指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)，ProGRP是評價SCLC患者療效的有效指標(biāo)，其曲線下面積可達(dá)0.7以上，略低于NSE。但ProGRP與NSE具有相近的特異度，這說明ProGRP具有一定的臨床應(yīng)用價值。

SCLC是預(yù)后情況較差的一種惡性腫瘤，有研究顯示，SCLC患者1年總生存率為45.1%[19]。本研究中SCLC患者1年生存率為65%，推測與本研究中納入相當(dāng)比例的局限期SCLC患者有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，生存患者化療4個周期后的血清ProGRP和NSE水平均明顯低于死亡患者，這表示在化療過程中，血清ProGRP水平更低可能提示SCLC患者對化療藥物反應(yīng)更好，對腫瘤細(xì)胞的殺傷力更高，有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖，繼而降低其分泌和影響組織分泌胃泌素釋放肽的能力。相關(guān)性分析顯示，化療后ProGRP水平也與患者1年生存情況和PFS存在密切關(guān)聯(lián)，ProGRP可能具備預(yù)測SCLC患者預(yù)后的能力。ProGRP蛋白的部分功能既往已被揭示，但其在SCLC中的生物學(xué)功能很少被研究。因此，ProGRP在SCLC發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中的具體生物學(xué)機(jī)制可能是未來的研究重點(diǎn)。

本研究雖然獲得一定結(jié)論，但作為單中心回顧性研究，仍存在缺陷，期待多中心大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證ProGRP在SCLC診治和預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用價值。

綜上所述，SCLC患者化療后血清ProGRP和NSE水平均顯著降低，與SCLC患者臨床分期、療效、近期預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，且是評價化療療效的有效指標(biāo)。