清熱解毒方治療放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）的臨床觀察*

吳昊，唐星，丁井永，張蘭會，耿碧竹，趙傳琳，鄭瑾

（1.中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院，陜西 西安 710038；2.陜西中醫藥大學附屬西安中醫腦病醫院，陜西 西安 710038）

最新全球癌癥數據研究表明，2020年全球新發腫瘤患者達到1 929萬，死亡人數996萬，其中肺癌仍為死亡率第一的腫瘤，死亡人數大約180萬[1]。目前肺癌治療主要以手術、放射治療、化學治療、靶向治療、免疫治療為主。隨著放射治療設備的普及及放射治療技術的提高，其中約60%的肺癌患者在治療過程中需要接受放射治療，因此由放射治療引起的放射性肺炎亦在增長。放射性肺炎是指胸部惡性腫瘤接受伽馬刀照射、三維適行放射治療后，正常肺組織受到放射線損傷所引起的無菌性炎癥。其中急性期為放射治療期間至放射治療結束后3個月內出現肺部炎癥甚至纖維化的影像學表現，臨床上以咳嗽、咳痰、胸悶、氣短為主要癥狀，發生率為16.7%～50.1%[2]。現代研究發現50%～60%腫瘤患者伴有焦慮抑郁狀態，而放射性肺炎多由于腫瘤治療引起，因此患者多伴有焦慮情緒，發生率為80.1%～86.7%，因此治療放射性肺炎應該注意患者焦慮情緒[3]。目前現代醫學治療放射性肺炎急性期主要以糖皮質激素沖擊治療為主，其有效率可達80%，但激素可導致糖尿病、低鉀血癥、消化性潰瘍等不良反應。中醫藥治療本病具有良好的療效。根據放射性肺炎咳嗽、咳痰、氣短等癥狀，本病屬中醫學中“肺癰”“咳嗽”范疇。急性期病因為放射治療熱邪侵襲肺臟，火熱毒邪灼傷肺絡，蒸液成痰，痰阻肺氣，肺失宣降，熱毒痰邪相互膠結，導致咳嗽、咳痰氣短[4]。病機為熱毒壅肺，肺失宣降，因此治療應以清熱解毒，降氣祛痰為主。本研究采用清熱解毒方聯合西醫療法治療放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）取得較好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準（1）符合《新編常見惡性腫瘤診治規范（合訂本）》[5]中診斷標準，所有病例均經病理學診斷為非小細胞肺癌，且伴焦慮狀態，具有肺部放射治療病史；（2）符合美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）放射性肺炎急性期診斷標準：臨床表現為刺激性、干性咳嗽，伴氣短、胸痛，不發熱或低熱，偶有高熱；（3）影像學表現：胸部CT提示肺部斑片影、條索影等，并與放射治療計劃圖比較，符合放射線照射野范圍。

1.1.2 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]與《中醫內科學》[7]擬定熱毒壅肺證辨證標準：咳嗽，咳少量痰，胸悶，氣喘息粗，鼻翼煽動，煩躁不安，發熱口渴，大便秘結，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈滑數。

1.2 納入標準（1）放射性肺炎急性期1～3級，中醫辨證為熱毒壅肺證；（2）放射治療期間至3個月內發病，且病程≤1個月；（3）KPS評分≥50分，預計生存期≥3個月；（4）年齡40～70歲；（5）簽署知情同意書，且患者可按時口服中藥并接受檢查。

1.3 排除標準（1）放射性肺炎急性期4級或5級患者；（2）放射性肺炎慢性期，發生時間為放射治療3個月后；（3）正在參加其他臨床試驗；（4）同時接受化學治療、靶向治療、免疫治療的患者；（5）慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等原因引起的咳嗽、氣短；（6）不能按時口服中藥者。

1.4 研究對象 本研究經過本院倫理委員會批準（院審20180147）。選擇2019年3月至2021年3月中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院中西醫結合腫瘤科、放療科的放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）患者80例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，每組40例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予基礎治療（吸氧、霧化、止咳、化痰等）聯合激素沖擊治療。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，H20080284）靜脈滴注，80 mg/次，2次/d，連續3 d，繼續注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，80 mg/次，1次/d，連續3 d，繼續注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，40 mg/次，1次/d，連續3 d。停藥后改為醋酸潑尼松片（北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字H11021057）口服，20 mg/次，1次/d，每持續3 d減劑量5 mg，直至停藥。治療期間予注射用奧美拉唑抑酸保護胃黏膜等，并予頭孢類抗生素預防感染或根據藥敏結果合理選擇抗菌藥物。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上予清熱解毒方治療，方藥組成：白花蛇舌草30 g，蒲公英30 g，魚腥草30 g，連翹15 g，金銀花15 g，黃芩12 g，苦杏仁10g，桔梗10 g，麥冬10 g，生地黃10 g，柴胡12 g，瓜蔞20 g，桑白皮20 g，葶藶子10 g，甘草6 g。中藥采用三九免煎顆粒，1劑/d，水沖服，3次/d，連續治療15 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 急性放射性肺炎分級 根據美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）[8]分級標準評定患者RTOG分級。0級:無癥狀；1級：輕度干咳或勞累時呼吸困難；2級：持續咳嗽，需麻醉性止咳藥，或稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難；3級：重度咳嗽，對麻醉性止咳藥無效，或休息時呼吸困難或間斷吸氧或需類固醇治療；4級：嚴重呼吸功能不全、持續吸氧或輔助通氣治療；5級：有生命危險。

1.6.2 焦慮評分 由專業心理醫生進行宗氏焦慮評分表（SAS）評測[9]。無焦慮：SAS評分≤49分；輕度焦慮：49評分＜SAS評分≤59評分；中度焦慮：59評分＜SAS評分≤69評分；重度焦慮：SAS評分＞69評分。

1.6.3 生活質量 采用卡氏功能狀態評分標準評估KPS評分，評價患者生活質量。

1.6.4 中醫證候評分 參考《中醫量化診斷》[10]和文獻[11]將中醫癥狀（咳嗽、氣短、發熱、胸痛、呼吸困難）根據程度分為4個等級，為“無、輕、中、重”，分別計1、2、3、4分，評分越高提示癥狀越重。

1.6.5 不良反應 觀察治療過程中不良反應（血糖升高、痤瘡、水腫、皮疹）的發生情況。

1.7 療效標準 顯效：臨床癥狀及體征消失，與治療前胸部CT比較，肺部陰影炎癥面積消失＞75%；部分有效：臨床癥狀及體征大部分消失，與治療前胸部CT比較，50%≤肺部陰影炎癥面積消失≤75%；輕微有效：臨床癥狀及體征好轉，與治療前胸部CT比較，25%≤肺部陰影炎癥面積消失＜50%；無效：臨床癥狀及體征無變化或加重，肺部陰影炎癥面積消失＜25%。總有效率=（顯效例數+部分有效例數+輕微有效例數）/總例數×100%[12]。

1.8 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析；計量資料以“均數±標準差”（）表示，符合正態分布的計量資料比較采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗（校正），計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、肺癌類型、SAS評分、KPS評分、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組顯效率為30.00%（12/40），總有效率為90.00%（36/40）；對照組顯效率為17.50%（7/40），總有效率為75.00%（30/40）。治療組患者療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后RTOG分級比較 兩組患者治療前RTOG分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后RTOG分級均較治療前改善（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者RTOG分級優于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后RTOG 分級比較（例）

2.4 兩組患者治療前后SAS評分、KPS評分、中醫證候評分比較 治療前，兩組患者SAS評分、KPS評分、中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者SAS評分、中醫證候評分均較治療前降低，KPS評分均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者SAS評分、中醫證候評分均低于對照組，KPS評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后SAS 評分、KPS 評分、中醫證候評分比較（，分）

表4 兩組患者治療前后SAS 評分、KPS 評分、中醫證候評分比較（，分）

2.5 不良反應 治療過程中對照組患者血糖升高5例，水腫1例，痤瘡3例，皮疹2例，不良反應發生率為27.50%（11/40）；治療組患者血糖升高4例，水腫1例，痤瘡2例，皮疹2例，不良反應發生率為22.50%（9/40）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.267，P=0.606＞0.05）。

3 討論

肺癌的發生率逐漸增高，而放射治療作為肺癌五大治療手段之一，其產生的副反應——放射性肺炎也隨之增加。放射性肺炎急性期主要以低熱、咳嗽、咳痰為臨床表現，嚴重者可出現呼吸困難。目前治療放射性肺炎急性期臨床上多采用糖皮質激素、抗菌藥物，但其預后不佳，副反應多。研究[13]發現，中晚期腫瘤患者多伴有焦慮抑郁等心理問題，放射性肺炎引起的咳嗽、咳痰、氣短癥狀影響患者生活質量，焦慮情緒呈上升趨勢，因此緩解放射性肺炎患者焦慮情緒具有重要意義。

中醫學并無“放射性肺炎”的病名，根據臨床癥狀本病屬中醫學中“咳嗽”“肺癰”等范疇。放射線為火熱毒邪，為陽邪，易耗氣傷陰，灼傷肺絡，蒸液成痰，痰阻肺氣，肺失宣降，熱毒痰邪相互膠結。本病病位在肺，病機為熱毒壅肺，肺氣不降，故應以清熱解毒、降氣祛痰為治療原則。正如《金匱要略》云：“熱在上焦，因咳為肺痿”，“極寒傷經，極熱傷絡”。放射線熱毒直傷肺絡，日久陰傷成瘀，火熱更盛，肺氣上逆，因此咳嗽、咳痰、氣急。《靈樞·五閱五使》云：“肺病者，喘息鼻張”，認為肺炎病位在肺，以標實為主，以喘息、咳嗽、張口呼吸為臨床表現，與放射性肺炎表現一致。《醫學心悟》云：“蓋肺體屬金，畏火者也，過熱則咳”，認為咳嗽的病因為熱邪襲肺，肺熱壅盛。《醫學源流論·傷風難治論》云：“肺為嬌臟，寒熱皆所不宜。太寒則邪氣凝而不出；太熱則火爍金而動血。”肺為嬌臟，放射治療熱邪傷及肺臟，熱迫血行成瘀，瘀阻肺中，肺氣不降上逆成咳嗽、咳痰。正如國醫大師熊繼柏認為，放射性肺炎急性期以熱邪襲肺，痰熱阻肺，肺失宣降為病因病機，當以清熱化痰、宣肺止咳為治法[14]。褚代芳等[15]認為放射性肺炎急性期以“熱毒侵襲肺營，毒熱內傷，痰熱內阻”為病因病機特點，以“清熱化痰，逐瘀排癰”為基本治則，以解毒、涼血、化痰、清熱為具體方法，強調治療放射性肺炎急性期以祛邪為主。

放射性肺炎急性期以“痰、熱、毒”為病因，以熱毒壅肺為病機。熱毒是放射性肺炎急性期最常見的致病因素，熱毒灼傷肺絡，肺失宣降，脈絡不通，最終導致肺部損傷，痰、熱、毒壅于肺中，因此治療應以清熱解毒為主。清熱解毒方為我院治療放射性肺炎經驗方，方中魚腥草、蒲公英、白花蛇舌草為君藥，魚腥草歸肺經，清肺熱消癰，具有治療痰熱咳喘作用，為治療肺癰之要藥；蒲公英苦寒，具清熱解毒、消癰散結的作用；白花蛇舌草苦寒，能清熱解毒，利濕消癰。金銀花、連翹清熱解毒散瘀，為臣藥，兩者相須為用，以增強君藥清熱解毒之功效；黃芩歸肺經，生用善清熱燥濕，瀉火解毒；苦杏仁止咳，降氣平喘；桔梗宣通肺氣，清咽利喉，祛痰排膿；上三藥合用，增強君藥清熱解毒之力，同時又有降氣止咳平喘的功效。生地黃清熱養陰；麥冬潤肺瀉熱；兩藥同用以增強滋陰潤肺止咳的功效。柴胡疏肝解郁、退熱，為佐藥；瓜蔞、桑白皮、葶藶子清熱滌痰，瀉肺平喘，亦為佐助。甘草清熱解毒，調和諸藥。諸藥相合，共奏清熱解毒、降氣平喘化痰之功效。現代細胞炎癥因子學說[16]認為，放射性肺炎的發生與TNF-α、TGF-β1、IL-6等相關炎癥因子水平相關，其機制可能為炎癥因子促進相關成纖維細胞增殖從而促進肺損傷。現代藥理研究表明，蒲公英可治療感染性疾病[17]，且蒲公英葉提取物能顯著抑制腫瘤壞死因子的產生，降低IL-6的表達水平，從而達到抗炎的作用[18]；魚腥草、白花蛇舌草均可通過調節TGF-β/Smad通路、TLR4/NF-κB-MAPK通路、COX-2通路等炎癥信號通路，以抑制TNF-α、TGF-β1等炎癥因子的表達，從而修復急性肺損傷及肺部炎癥[19-20]；連翹為“瘡家圣藥”，連翹提取物連翹脂素A有較強的抗炎活性，可降低TNF-α、IL-6相關炎癥因子的含量，從而抑制肺炎的發生及預后[21]；黃芩提取物可通過降低促炎性細胞因子產生、阻斷促炎性細胞因子與相應受體相結合從而抑制炎癥的發生[22]；苦杏仁、桔梗可通過提高體內CD3+、CD4+等免疫細胞水平提高免疫力，抑制炎癥反應的發生與發展[23-24]；瓜蔞水煎劑可通過抗組胺釋放而達到鎮咳的作用，并且體外實驗證明瓜蔞提取物瓜蔞皮總皂苷對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等細菌具有抑制作用[25]；桑白皮提取物桑白皮總黃酮具有抗炎、平喘止咳的作用[26]；葶藶子水煎液可通過抑制氣道炎癥細胞的浸潤及嗜酸性粒細胞的激活，降低炎癥因子釋放，并且體外研究顯示，其抗腫瘤活性可能與抑制腫瘤慢性炎癥相關[27]。

現代醫學認為放射性肺炎急性期病因為放射線照射肺組織，使之產生大量氧自由基，從而刺激相關炎癥細胞產生炎癥因子，從而促進炎癥的發生形成急性肺炎[28-29]。急性期病理機制為放射線刺激肺組織，使肺間質與肺泡壁增厚、充血、水腫，透明膜形成，導致肺泡上皮細胞脫落，毛細血管內皮細胞間隙增寬，滲透壓改變，從而導致血漿蛋白滲出，發生炎癥。細胞因子機制主要與轉化生長因子、TNF-α等細胞因子相關。轉化生長因子、TNF-α水平升高，可促進肺組織纖維化形成，體內含氧量降低，缺氧情況下又進一步誘發轉化生長因子、TNF-α釋放，最終導致放射性肺炎的發生。有研究發現，轉化生長因子、TNF-α的水平可判斷放射性肺炎的預后情況。目前現代醫學治療放射性肺炎主要以糖皮質激素聯合吸氧、霧化、止咳、化痰等為主，其治療機制為減輕肺實質細胞及微血管內損傷程度，減輕肺組織炎性滲出從而達到治療的目的。放射性肺炎急性期主要以肺部炎癥滲出為病理機制，以相關炎癥因子升高為發生通路，因此現代醫學治療應以激素、吸氧等減輕炎性滲出，以化痰平喘為具體治法減輕癥狀。

本研究結果顯示，治療組患者療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后RTOG分級均較治療前改善（P＜0.05），且治療組患者治療后RTOG分級優于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療后SAS評分、中醫證候評分均較治療前降低（P＜0.05），KPS評分均較治療前升高（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者SAS評分、中醫證候評分均低于對照組（P＜0.05），KPS評分高于對照組（P＜0.05）。表明清熱解毒方聯合西醫療法治療放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）有良好療效，并且在改善急性放射性肺炎分級（RTOG）、緩解焦慮情緒、提高生活質量等方面優于對照組。因此清熱解毒方聯合西醫療法可作為放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）的治療方法推廣應用。