致幻劑激活5-HT2AR產生致幻作用的信號通路研究進展

朱慧麗，周培嵐，傅風華，蘇瑞斌

(1.煙臺大學藥學院，山東 煙臺 264005；2.軍事科學院軍事醫學研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850)

致幻劑是一類天然或人工合成的精神活性物質，能夠影響人的中樞神經系統，可以強烈改變人的知覺、情緒和認知，使人產生錯覺、幻覺以及情感改變，甚至導致自我歪曲、妄想癥發作和精神思維分裂[1]。根據化學結構，致幻劑廣義上可以分為兩大類：吲哚烷胺類[如賽洛西賓、麥角酰二乙胺(lysergic acid diethylamide，LSD)]和苯烷胺類[如麥司卡林、2，5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺(2，5-dimethoxy-4-methylamphetamine，DOM)、2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(2，5-dimethoxy-4-iodoamphet-amine，DOI)][2]。雖然致幻劑激活的受體眾多，但是目前普遍認為致幻劑主要通過激活或部分激活5-HT2AR產生致幻作用[3-4]。一些非致幻化合物，如麥角乙脲(lisuride，LIS)和麥角胺(ergotamine，ERG)與強效致幻劑LSD結構非常相似，它們與5-HT2AR有較強的親和力，并能進一步激活受體[4]，但是這些藥物或化合物在臨床使用時并未引起幻覺，在嚙齒類動物也未觀察到致幻劑所引起的標志性反應——甩頭反應(head twitch response，HTR)；它們對小鼠的基因轉錄圖譜、電生理、受體后信號轉導與經典致幻劑有不同的影響。此外，美國加州大學戴維斯分校的研究者們對致幻劑進行結構改造，得到了同樣可以激活5-HT2AR的非致幻類似物。并且此類似物對藥物成癮、抑郁癥和其他精神疾病都具有較好的治療作用[5]。為什么只有特定的5-HT2AR激動劑引起致幻作用？以及哪些信號通路介導了致幻作用？這些尚無定論。本文綜述了致幻劑激活5-HT2AR后相關致幻通路的研究進展，為早日揭開致幻作用的神秘面紗提供參考。

1 致幻劑概述

致幻劑使用歷史悠久，在許多早期文明中，自然界中的致幻物質對哲學、宗教思想的形成和發展起著重要的作用[1]。致幻劑因能使人的意識發生深刻地變化，可作為神經、精神科學研究的工具。在科研和醫療領域，也表現出巨大的應用潛力，最初作為一種實驗工具(擬精神病藥物)，用于制造精神分裂癥模型；也曾作為抑郁癥、創傷后應激障礙和物質使用障礙等精神疾病的治療藥物；在自身免疫性疾病、抗炎、鎮痛、阿爾茨海默病、厭食癥等方面也具有積極的作用[6]。目前，致幻劑輔助心理療法顯示出巨大的醫療前景。令研究者們振奮的是，與傳統抗抑郁藥物(單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥、選擇性五羥色胺再攝取抑劑等)相比，致幻劑能產生很強的神經可塑性這可能是它快速且持久的抗抑郁作用機制[7]。致幻劑一次給藥治療效果可持續十數天甚至數十天以上，進一步提高了患者的用藥依從性和安全性[8]。不足之處是，在臨床試驗中，致幻劑因其強大的心理效應，需要在特定的醫療場所和專業的心理治療師的支持和監督下進行，嚴重制約了其應用和發展。

近年來致幻劑作為新型毒品以不同的形式如“郵票”(主要成分是LSD)頻繁出現在社會中，使我國一些認識不足的青少年深受蒙騙，紛紛涉足。目前，由于知識傳播的迅速、材料的易得和法律的滯后，新型毒品的管理難度進一步加大，不法分子對違禁藥物的分子結構稍微做一些改變或修飾，就可以產生效果相當或者作用更強的新毒品，以便于逃避法律的監管[9]。對毒品進行管理和司法打擊常常呈現“道高一尺，魔高一丈”的較量，迫切需要合適的方法對藥品和毒品進行判定。因此了解致幻劑的致幻機制顯得至關重要，為趨利避害更好的運用此類化合物提供理論依據。

目前致幻劑的研究方法較為局限。現階段幻覺還無法用生物學指標進行量化，也無法用標準化的語言進行描述。研究致幻劑對人體的致幻效應最常用的方法就是進行調查問卷，如《心理狀態問卷》、《致幻劑評定表》、《意識狀態變化評定表》等[10]。隨著技術的進步一些成像方法也運用其中，例如正電子發射型計算機斷層顯像、功能磁共振成像。致幻劑對人的影響復雜、多變，很難確定具體的致幻動物模型；實驗動物無法像人類那樣填寫調查問卷，也不可能用語言去描述，只能依靠動物的一些行為來預測人類特定的神經心理效應。目前，用于臨床前研究的實驗動物模型主要有藥物辨別、HTR、前脈沖抑制、行為模式實驗等[1]。人體和實驗動物均證實致幻劑發揮致幻作用的主要靶點為5-HT2AR。對受體下游信號通路的進一步研究將有助于尋找新的靶標或生物標志物。對致幻作用的治療和檢測都有重要意義。

2 致幻劑的致幻靶點—5-HT2AR

5-HT2AR屬于A型(視紫紅質樣受體)家族的G蛋白偶連受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)。最初5-HT2AR因可介導各種類型平滑肌的收縮，不可逆拮抗劑“Dibenzyline”能阻斷這一作用，Gaddum和Picarelli稱其為D受體，后來Peroutka和Snyder根據與特定放射性配體的親和力大小將其歸為5-HT2受體。目前根據遺傳同源性和一級結構特點，5-HT2受體包括5-HT2AR與5-HT2BR、5-HT2CR三個亞型，同源性達50%。5-HT2AR基因位于人類染色體13q14-q21上，人類、大鼠、小鼠的5-HT2AR包含471個氨基酸[11]。

5-HT2AR在外周和中樞神經系統廣泛分布，在外周主要分布于胃腸道、心血管系統等。在中樞神經系統主要分布于新皮質、內嗅皮質、杏仁核、屏狀核以及下丘腦；在海馬、尾狀核、殼核、伏隔核次之；而在丘腦、腦干、脊髓和小腦分布較少。5-HT2AR主要富集于大腦前額葉皮質第V層椎體神經元的頂端樹突，目前認為該區域的5-HT2AR與致幻密切相關[11]。5-HT2AR的內源性配體為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，對各種生理功能起著重要作用。5-HT對認知、感覺加工等的影響與激活中樞神經系統5-HT2AR密切相關。許多抗抑郁藥、抗焦慮藥和非典型抗精神病藥物等通過作用于5-HT2AR而發揮作用。5-HT2AR的激活除產生幻覺外，對病理狀態下中樞系統的調節也是近年來人們關注的重點。

3 致幻劑激活5-HT2AR后的信號通路

過去20多年來，人們越來越認識到，GPCRs除存在經典的激活“(R*)”和失活“(R)態外，一些化合物可以穩定不同的受體構象，從而優先激活特定的信號轉導通路，這種現象被稱為功能選擇性或偏向性。5-HT2AR是偏向性研究最早的受體之一[11]。近期發表在《細胞》雜志上的一項研究成果更進一步肯定了此認識。加州大學戴維斯分校的研究人員開發出一種名為“PsychLight”的新型熒光傳感器，這種基因編碼的熒光傳感器可以預測結構相似的5-HT2AR配體的致幻行為，當PsychLight與5-HT或致幻配體結合時，會穩定其特定構象，導致熒光增強。非致幻配體也可以與PsychLight結合，但會形成不同的熒光圖譜[12]。近年來國內外對5-HT2AR后信號通路進行了大量的研究，發現其可與多種G蛋白和β-arrestins結合，如Gαq/11、Gαi/o和Gα12/13、β-arrestin2；從而進行不同途徑的信號轉導。雖然這些激活的信號通路的分子細節和藥理作用還不清楚，但對進一步闡明致幻作用的信號通路具有重要的提示作用。

3.1 Gαq/11-PLCβ信號通路最典型的5-HT2AR后信號通路為Gαq/11-PLCβ信號通路。5-HT2AR與Gαq/11偶聯，使磷酸肌醇(phosphoinositide，PI)特異性磷脂酶Cβ(phospholipase Cβ，PLCβ)活化，在PLCβ的催化作用下促使細胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸在sn-3位置水解，產生肌醇-1，4，5-三磷酸(inositol-1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol，DAG)。IP3使細胞內鈣庫的Ca2+釋放，激活鈣/鈣調蛋白依賴性激酶II(calcium/calmodulin dependent kinase II，CaMKII)。DAG與膜結合并激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，PKC途徑可磷酸化胞外信號調節激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和轉錄因子環腺苷酸反應元件結合蛋白(the transcription factor cyclic AMP response element-binding protein，CREB)等，以調節基因表達[11，13]。

長期以來，人們認為Gαq-PLCβ-PI級聯反應與致幻作用最相關，但這一假設存在諸多矛盾。在常用于評價致幻劑的HTR模型上，基因敲除5-HT2AR或者使用5-HT2AR拮抗劑均可阻斷致幻劑全身給藥誘導的小鼠HTR；使用遺傳策略恢復小鼠皮質錐體神經元上5-HT2AR的表達，可以挽救致幻劑誘導的HTR[4]。5-HT2AR激動劑局部注射到內側前額葉皮質可誘導大鼠產生HTR。因此，5-HT2AR在嚙齒類動物大腦前額葉皮質中的激活是致幻劑誘導HTR的必要條件。但5-HT2AR下游信號分子Gαq的基因敲除后，與野生型(wild-type，WT)小鼠相比，DOI誘導的HTR總次數僅降低了35%～40%[14]。Gα11蛋白與Gαq在結構和功能上非常相似，在細胞內信號級聯反應中可相互替代。由于Gα11在大腦各個區域的表達量均明顯低于Gαq。即使存在Gα11的代償，Gαq基因敲除后DOI誘導的HTR降低不到50%，不排除其他信號通路參與了DOI誘導的HTR。非致幻劑LIS激活5-HT2AR后也能與Gαq偶聯，Banerjee等[13]發現DOI激活Gαq信號通路的程度較LIS明顯增強，在表達人/大鼠5-HT2AR-EGFP的HEK293細胞和新生Sprague-Dawley大鼠原代皮層神經元中，與非致幻劑LIS相比，DOI劑量依賴性的增加PLCβ、PKC、ERK、CaMKII、CREB的磷酸化，并且胞內IP3和DAG的水平也較高。以上文獻資料提示Gαq信號通路并不是致幻劑激活5-HT2AR產生致幻效應的特異性通路，但仍然是致幻效應完整顯現所必需的信號通路。

PLCβ為Gαq/11與5-HT2AR解偶聯后的第一激活酶，其抑制劑U73122可完全阻斷LSD和LIS誘導的即刻早期基因c-fos，U73122也能抑制LSD誘導的早期生長反應因子1(early growth response factor 1，egr-1)和早期生長反應因子2(early growth response factor 2，egr-2)的轉錄[4]。進一步說明經典的Gαq/11-PLCβ信號通路不是致幻劑特異性激活信號通路。

5-HT2AR激活后PI水解與幻覺產生的相關性也存在疑問。在人類和嚙齒類動物中，LSD類致幻劑與5-HT2AR的親和力與它們的致幻效能有很強的相關性。但是，Roth等[15]發現LSD類致幻劑與5-HT2AR親和力的高低與受體后激活PI水解的效能之間沒有明顯的相關性。并且在穩定表達大鼠5-HT2AR的PC12細胞，LSD與5-HT、DOM相比，在激活PI水解方面雖然效價強度高，但效能較低[16]。此外，Rabin等[16]注意到，在藥物辨別試驗中，一些致幻劑在藥物替代中的效能與它們激活PI水解的效能之間缺乏相關性。他們認為PI水解可能不是參與藥物辨別試驗中替代效應的關鍵信號通路；致幻劑激活5-HT2AR產生超過閾值水平的PI水解可能只是引起致幻作用的幾個必要因素之一，并不是唯一的關鍵因素[16]。

一般認為，Gαq/11激活PLCβ后水解PIP2產生IP3，引起胞內Ca2+動員。在新生大鼠皮質原代培養的Ⅰ型星形膠質細胞，5-HT2AR拮抗劑凱坦色林或4-(4-氟苯甲酰基)-1-(4-苯基丁基)哌啶草酸酯能夠抑制5-HT誘發的[Ca2+]i升高[17]。百日咳毒素(pertussis toxin，PTX)預處理后，對5-HT引起的Ca2+動員沒有明顯影響，說明Gαi、Gαo、Gαt不介導此通路。PLC抑制劑U73122和新霉素可阻斷5-HT誘導的[Ca2+]i升高[17-18]，IP3受體拮抗劑肝素單獨給藥可抑制5-HT誘導的[Ca2+]i升高[17]。此外，有研究結果表明Gαq信號途徑可能不是Ca2+動員的唯一決定因素。Cussac等人[19]在穩定表達人5-HT2AR的CHO細胞，通過[35S]GTP-γS檢測5-HT2AR激動劑對Gαq/11蛋白的激活，應用熒光探針(Fluo-3)檢測胞內[Ca2+]i的變化，比較激動劑的EC50值，發現內源性配體5-HT和5-羧基色胺(5-carboxytryptamine，5-CT)作用后誘導的Ca2+釋放強于對Gαq/11蛋白激活，效價強度前者為后者的20至50倍；1-(3-氯苯基)哌嗪[1-(3-chlorophenyl)piperazine，mCPP]和DOI對Ca2+釋放與Gαq/11蛋白激活的效價強度相當，前者為后者的2至3倍；而LSD激活Gαq/11蛋白比誘導Ca2+釋放的效價強度高20倍；非致幻劑LIS對兩種途徑均表現出部分激動劑的特性，對Gαq/11激活的選擇性更高，是Ca2+釋放的1 000倍以上。(見Tab 1)

在新生大鼠的皮質星形膠質細胞，加入5-HT(10 μmol·L-1)后引起細胞內鈣庫的Ca2+大量釋放，與5-HT2AR下游IP3激活密切相關，[Ca2+]i升高進一步引起胞外鈣離子內流[17-18]。但Ca2+動員引發的細胞外Ca2+內流的機制目前存在一定的分歧，Jalonen等[18]認為鈣庫釋放后進一步激活了胞膜上的蜂毒敏感的小電導Ca2+激活K+通道，隨后L型Ca2+通道被激活(僅當細胞外液有Ca2+存在時被激活，可被L型Ca2+通道阻滯劑尼莫地平和硝苯地平抑制)，引起了外鈣內流。Hagberg等[17]則認為，5-HT引起的外鈣內流不是L、N或T型電壓調控鈣通道開放的結果，而是與耗竭型Ca2+通道有關。5-HT、DOM、DOI、LSD等激活5-HT2AR后劑量依賴性的增加細胞內[Ca2+]i水平，目前胞內[Ca2+]i的增加和胞外Ca2+的內流都是在離體狀態下檢測的結果。盡管不同激動劑激活Gαq/11和升高[Ca2+]i的效能與其致幻效能之間沒有相關性[19]，但Cussac等[19]認為[Ca2+]i水平的上調對致幻閾值可能很重要。

3.2 Gαi/o介導的信號通路配體作用于5-HT2AR后，還可能激活PTX敏感的Gαi/o信號通路。研究表明，致幻劑和非致幻劑在此通路上有諸多差異。大多數信號通路最終通過調控基因表達以響應細胞外刺激。致幻劑LSD和非致幻劑LIS對小鼠中樞神經系統c-fos、egr-1和egr-2等基因轉錄的影響不同。除海馬外，在不同大腦區域嗅球、前額葉皮質、扣帶回皮質、軀體感覺皮質、梨狀皮質、海馬、丘腦和小腦，LSD和LIS都能激活c-fos。LSD能夠增加皮質和嗅球egr-1和egr-2的轉錄水平，而在丘腦和小腦等腦區沒有作用。LIS對所有腦區egr-1和egr-2的轉錄水平都沒有影響。PTX預處理可顯著降低LSD誘導的egr-1和egr-2增加。這提示egr-1和egr-2的基因應答具有致幻劑作用特異性，并且這一變化與Gαi/o信號傳導有關[4]。在HEK293細胞中，定量磷蛋白組學發現致幻和非致幻劑激動5-HT2AR后誘導不同模式的蛋白磷酸化。PTX預處理可抑制致幻劑DOI和LSD誘導的ERK1/2磷酸化，而不影響非致幻劑LIS和ERG誘導的反應[20]。結合致幻劑和非致幻劑對基因轉錄水平的影響，提示Gαi/o偶聯的信號通路可能是區分致幻與非致幻的重要通路。

5-HT2AR激活后，不僅引起Gαq-PLCβ-PI級聯反應，還可激活磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)，該酶優先水解在sn-2位上含有磷脂的花生四烯酸，從而生成游離花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和溶血磷脂。多個細胞系和小鼠胚胎的海馬切片證實PLA2途徑獨立于PLC信號轉導途徑[21-22]。進一步研究發現PLA2信號轉導途徑比PI轉換級聯更為復雜，在NIH3T3細胞中涉及多個G蛋白，Kurrasch-Orbaugh等對PLA2-AA信號通路進行了詳細的探究，他們發現Gαi/o信號通路和Gα12/13信號通路一起共同介導了AA釋放。Gαi/o信號通路激活后，Gαi/o和Gβγ三聚體解離，Gβγ獨自啟動Ras-Raf-MEK-ERK信號級聯，ERK1/2磷酸化后激活PLA2，生成游離AA。Gα12/13信號通路激活后，主要通過Rho信號級聯反應激活p38 MAPK，p38 MAPK進一步激活PLA2[23]。但是，Gα12/13信號通路與致幻相關研究較少。

Tab 1 Stimulation of [35S] GTPγS binding to Gq/11 proteins and stimulation of Ca2+ release by agonists at h5-HT2A receptor[19]

盡管PLA2這一通路的意義尚未被詳細研究，但Qu等人[24]通過定量放射自顯影來測量靜脈注射放射性標記的花生四烯酸酯([3H]AA)的腦摻入，對PLA2的激活進行成像觀察。發現給大鼠2.5 mg·kg-1DOI可顯著增加神經元[3H]AA的納入，尤其是在新皮層[3H]標記的AA摻入大量增加，并且5-HT2AR密度越高的區域增加越多。不同激動劑作用于5-HT2AR后，激活PLC和PLA2通路的程度有所不同。Berg團隊首次證明[21]，在CHO細胞表達5-HT2AR后，不同激動劑對具體信號轉導途徑激活的相對效率有所不同：與5-HT相比，激動劑3-三氟甲基苯基哌嗪優先激活PLC-IP途徑，而LSD則顯示出對PLA2-AA途徑的偏好。在NIH3T3細胞中表達大鼠5-HT2AR后，LSD、DOB、二甲-4-羥色胺和5-MeO-DMT激活AA和PI水解通路的EC50值不同[22]。在這項研究中，大部分致幻類化合物誘導AA釋放的效價強度都比刺激PI水解的高。例如，在二甲-4-羥色胺激活AA釋放的效價強度是刺激PI水解的近30倍。這些研究結果提示，花生四烯酸的產生與致幻作用可能有更明顯的相關性。

3.3 β-arrestin介導的信號通路β-arrestins是一種細胞內支架蛋白，可以抑制或促進GPCR信號的傳遞。β-arrestins在GPCR被G蛋白偶聯受體激酶磷酸化后募集至受體上，作為腳手架蛋白觸發網格蛋白介導受體內化。β-arrestins還可能通過阻止受體與G蛋白偶聯從而抑制信號轉導，成為GPCR的負調控因子。對于某些GPCR，β-arrestin還以G蛋白非依賴的方式激活MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3-K)和蛋白激酶B(Akt)等多種信號轉導途徑。

在體外，β-arrestin1和β-arrestin2都能與編碼大鼠5-HT2AR第三胞內環的融合蛋白相互作用。在HEK293細胞，共轉染小鼠5-HT2AR(HA-5-HT2AR)和β-arrestin2(βarr2-GFP)后，5-HT能夠誘導β-arrestin2向質膜易位。同樣在HEK293細胞，給予5-HT后，發現二者存在相互作用。在體內，β-arrestin1和β-arrestin2與5-HT2AR共定位于大鼠前額葉皮質錐體神經元，在一些細胞內囊泡中β-arrestin1和5-HT2AR也存在一些共定位。5-HT的前體5-羥色氨酸(5-hydroxytryptophan，5-HTP)作用于小鼠后，額葉皮質的5-HT2AR與β-arrestin2也存在相互作用[25]。但是，β-arrestins與5-HT2AR的作用因激動劑而異，在小鼠胚胎成纖維細胞，5-HT誘導5-HT2AR的內化是β-arrestin依賴性的，而DOI誘導的5-HT2AR內化是非β-arrestin依賴性的[26]。

在評估激動劑導向的信號通路時，不同的激動劑β-arrestins的作用也不同。在小鼠胚胎成纖維細胞，5-HT可以通過β-arrestin和Gαq-PLC兩條途徑促進ERK1/2磷酸化，而DOI只通過Gαq-PLC途徑促進ERK1/2磷酸化[26]。這種差異在體內也進行了評估，5-HTP和DOI作用于WT小鼠后，都可誘導額葉皮質ERK1/2磷酸化；在β-arrestin2敲除后，5-HTP誘導的ERK1/2磷酸化程度大大降低，DOI誘導的磷酸化不受影響，這與體外的研究結果一致。表明內源性配體5-HT激活5-HT2AR引起ERK1/2磷酸化是β-arrestin2依賴性的，而DOI是非依賴性的[26]。這些差異也反映在動物行為上，給予5-HT的前體5-HTP，可誘導WT小鼠產生HTR，在β-arrestin2敲除小鼠上則不引起HTR，DOI無論在WT還是β-arrestin2敲除小鼠都引起HTR。表明5-HT引起的HTR是β-arrestin2信號通路依賴型的，而DOI誘導的HTR是β-arrestin2非依賴性的。進一步研究發現，5-HT可能通過激活β-arrestin2-PI3-K-Src-Akt信號通路產生HTR[25]，DOI則不激活此通路。此外，同一實驗室的研究者們還發現，非典型抗精神病藥物氯氮平作用于小鼠后，通過激活5-HT2AR下游β-arrestin2非依賴的Akt途徑而誘導抗精神病樣的行為反應[27]。

以上結果提示，5-HT2AR與β-arrestin2的相互作用對響應內源性5-HT功能起重要作用，下游的Akt在5-HT、DOI和氯氮平三類化合物中所起的作用各異，對致幻機制的探究具有重要的指導意義，需要進一步闡明其具體作用。

3.4 PLD信號通路NpxxY是一種特殊的保守序列，存在于包括5-HT2AR在內的許多視紫紅質樣GPCRs的TM7和羧基端結構域之間，被認為是ADP-核糖基化因子(ADP-ribosylation factor，ARF)介導的信號決定簇。5-HT2AR可以通過獨立于Gαq/11信號通路、ARF依賴的方式激活磷脂酶D(Phospholipase D，PLD)。免疫共沉淀試驗和ARF陰性突變都表明，ARF1在PLD通路中發揮關鍵作用。進一步研究表明，TM7中的N376PxxY結構域對ARF依賴的PLD信號轉導和與ARF1的相互作用是必需的。此外，ARF1通過GTP依賴性與5-HT2AR的羧基端相互作用，參與了這一機制[11，28]。

4 結語與展望

盡管致幻劑激活的受體眾多，現在越來越多的數據支持致幻劑的致幻作用是由5-HT2AR介導的，可能有其他受體也參與其中，從而形成了復雜的調控網絡。據目前的研究結果來看，5-HT2AR后信號通路的復雜程度一點也不亞于致幻劑激活的受體。除了較為經典的Gαq/11、Gαi/o和Gα12/13、β-arrestin2通路，還有眾多蛋白及蛋白激酶參與調控[11]。目前評價幻覺的動物模型有限，大量的研究僅依靠分子水平的差異去尋找致幻信號通路，是遠遠不夠的。再加上檢測指標的缺乏更加大了致幻劑研究的難度。

為了更好的確定5-HT2AR激活后的致幻信號通路，在其他致幻模型上還需要進一步的驗證。體內和體外實驗相結合，致幻劑與非致幻劑相對照，對5-HT2AR下游信號通路的認識會越來越明朗，尤其是動物行為學的支持。目前的研究進展也提供了重要的數據基礎和理論依據。對致幻機制的闡明、藥物靶標的發現和生物標志物的確立具有重要的指導意義。