氯甲酸對硝基苯酯合成研究

曾 磊

（江蘇藍豐生物化工有限公司，江蘇 新沂 221400）

氯甲酸對硝基苯酯是核苷類的羥基及氨基保護試劑，是有機合成、醫(yī)藥合成中間體，可用于利托那韋[1]（治療艾滋病藥物，蛋白酶抑制劑）、樂伐替尼[2]（抗癌靶向藥）的合成。近年來，隨著氯甲酸對硝基苯酯在核保護試劑方面以及在藥物合成方面的應用，而使氯甲酸對硝基苯酯的合成與生產(chǎn)又受到人們關注。

目前，合成氯甲酸對硝基苯酯的途徑主要有光氣法[3]和三光氣法[4-5]。其中，三光氣法主要是有機相中的三光氣分解的酰氯與對硝基苯酚反應制得，此方法使用溶劑量較大，反應速度較慢，副產(chǎn)物較多，殘液較多，產(chǎn)品含量不高，產(chǎn)率也受到制約，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)；光氣法是直接用光氣與對硝基苯酚反應，反應比較直接，三廢少，后處理比較簡單，但反應速度較慢，收率低。因此，本文將催化劑引入反應體系，利用催化劑提高了產(chǎn)品的反應速度，降低了原料殘留，提高了產(chǎn)品收率和含量，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 實驗原理

實驗原理的化學式為

1.2 實驗儀器

GS12-2 型電子恒速攪拌器（臺州市信力電子設備有限公司）；恒溫干燥箱（西尼特（北京）有限公司）；循環(huán)水式多用真空泵（河南裕華設備有限公司）；玻璃轉子流量計（常州市成豐流量儀表有限公司）；GC-2010 氣相色譜儀（日本國株式會社島津制作所），其分析柱型號為SE-30，柱室溫度為150 ℃，氣化室溫度為250 ℃，檢測室溫度為250 ℃。

1.3 實驗試劑

對硝基苯酚（常州中耀精細化工有限公司）；N,N -二甲基甲酰胺（N,N-Dimethylformamide，DMF，＞99.9%，浙江宏科化工有限公司）；吡啶與三乙胺（CP級，國藥集團上海有限公司）；芐基三乙基氯化銨（Benzyltriethylammonium chloride，TEBA，無錫乾豐化工科技有限公司）與四丁基溴化銨（Tetrabutylammonium bromide，TBAB，無錫乾豐化工科技有限公司）。

1.4 實驗操作

在一個裝有攪拌器、溫度計、盤管回流冷凝器、導氣管的500 mL 四口燒瓶中加入0.5 mol 對硝基苯酚、150 mL 氯苯、0.01 mol DMF，在125 ℃左右時通過玻璃轉子流量計連續(xù)通入光氣，當通入0.6 mol 光氣時，開始取樣中控分析，利用氣相色譜儀面積歸一法分析樣品中殘留的對硝基苯酚直至1%以下，停止通入光氣，繼續(xù)保溫1 h，使殘留的對硝基苯酚繼續(xù)反應。保溫結束，降溫至100 ℃左右，改為氮氣趕除多余的光氣，待反應結束，直接降溫至40 ℃以下，這時用滴液漏斗將300 mL 石油醚慢慢加入反應瓶中，使其充分和氯苯互溶，然后降溫至20 ℃以下，抽濾，將溶劑分離待下次使用，固體物干燥，得到目的產(chǎn)物氯甲酸對硝基苯酯。利用氣相色譜儀面積歸一法分析可知含量在99%以上，通過計算可知產(chǎn)品收率在91.5%左右。

2 結果與討論

2.1 溶劑的選擇

在n（對硝基苯酚）∶n（DMF）∶n（光氣）=1∶0.02∶1.5時，通入光氣6 h，選用150 mL 不同溶劑，在回流狀態(tài)下，考察不同溶劑對反應的影響，見表1。

表1 不同溶劑對反應的影響 （%）

由表1 結合反應現(xiàn)象可以看出，選用不同溶劑，其沸點越高，在回流狀態(tài)下，反應越快，原料殘留越少。但是高沸點溶劑在達到一定溫度后，伴隨副反應發(fā)生較多，氯甲酸對硝基苯酯含量降低。從反應物殘留、經(jīng)濟效益、產(chǎn)品收率等方面比較可知，選用氯苯為宜。

2.2 催化劑對反應的影響

投料配比為n（對硝基苯酚）∶n（催化劑）∶n（光氣）=1∶0.02∶1.5，反應6 h 取樣，其余條件相同，不同催化劑對反應的影響見表2。

表2 不同催化劑對反應的影響 （%）

由表2 結合反應現(xiàn)象可以看出，吡啶、三乙胺、DMF、TEBA、TBAB 均對對硝基苯酚酯化有催化作用。但吡啶、TEBA、TBAB 作為催化劑，在反應6 h后，氯甲酸對硝基苯酯含量較低，副反應較多；三乙胺作為催化劑，在反應6 h后，對硝基苯酚殘留較多；只有DMF 作為催化劑，反應原料殘留少，所得到的產(chǎn)品含量高，因此選用DMF 為宜。

2.3 催化劑用量對反應的影響

在相同條件下，催化劑用量與對硝基苯酚的物質的量之比對反應的影響見表3。

由表3 可以看出，催化劑用量較少時，反應速率較慢，影響生產(chǎn)效率；催化劑用量較多時，副反應較多，影響產(chǎn)品收率。催化劑用量與對硝基苯酚的物質的量之比為0.02（即n（催化劑）∶n（對硝基苯酚）=0.02∶1）時為最佳，催化劑用量加大，產(chǎn)品收率反而降低。

表3 催化劑用量對反應的影響

2.4 溫度對反應的影響

在相同條件下，考察溫度對反應的影響，見表4。

表4 溫度對反應的影響

對硝基苯酚酯化反應是吸熱反應，反應溫度升高有利于反應的進行，加快氯甲酸對硝基苯酯生成。隨著反應溫度升高，在相同反應時間條件下，對硝基苯酚殘留逐漸減少，氯甲酸對硝基苯酯含量逐漸增大。因此選定反應溫度在120～130 ℃時，從生產(chǎn)效率和產(chǎn)品收率上看都較為合適。

3 結論

以DMF 為催化劑，對硝基苯酚和光氣反應加入少量氯苯在120～130 ℃時合成氯甲酸對硝基苯酯，通過抽濾干燥后得到含量大于99%的產(chǎn)品，收率在91.5%左右。此工藝簡單，原料易得，產(chǎn)品含量高，收率穩(wěn)定，避免了大量使用溶劑，而且基本無廢液產(chǎn)生。該工藝具有良好的工業(yè)化前景。