二甲雙胍聯合低分子肝素鈣對子宮動脈阻力指數增高的復發性流產的療效及預后分析

梁 彬 馬克升

湖北省漢川市中醫醫院 431699

復發性流產(Recurrent abortion，RSA)是指同一伴侶連續自然流產≥3次的婦科疾病[1]。子宮動脈阻力指數增高是RSA常見表現之一，此指數過高會導致胎盤血供不足，影響胎兒生長發育，嚴重時會導致胎停。目前臨床多采用低分子肝素鈣進行抗凝治療，以此抑制血栓形成，降低子宮動脈阻力指數。錢晶晶等[2]學者研究證實，RSA和胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)有相關性，IR增加了孕婦患RSA的風險，但單純低分子肝素鈣不能起到改善IR的作用。二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，能夠在一定程度上改善IR，降低流產率，而國內外鮮有相關報道?；诖耍疚倪x取子宮動脈阻力指數增高的RSA患者80例，分析二甲雙胍聯合低分子肝素鈣對其療效及預后效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月—2021年4月入院的子宮動脈阻力指數增高的RSA患者80例，按照病號數字隨機法分為兩組，各40例。觀察組年齡22～36歲，平均年齡(29±1.45)歲；自然流產3～5次，平均流產(3.4±0.20)次。對照組年齡23～37歲，平均年齡(30±1.50)歲；自然流產3～4次，平均流產(3.5±0.18)次。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 (1)陰道出血、腹痛；(2)自然流產≥3次；(3)妊娠28周之前胎兒丟失[3]。

1.3 納入、排除標準 (1)納入標準：①確診為子宮動脈阻力指數增高的RSA；②染色體正常；③孕婦檢查無生殖器官畸形；④經我院倫理委員會同意。(2)排除標準：①染色體異常；②子宮畸形；③高血糖、高血脂和凝血功能障礙。

1.4 方法 治療前兩組均給予常規治療：兩組患者均接受子宮動脈血流動力學參數檢測，包括搏動指數、阻力指數、臍動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值的比值，并記錄平均值；所有患者治療前均接受陰道彩超結果顯示宮內早孕后接受藥物治療。對照組實施皮下注射低分子肝素鈣(Sanofi Winthrop Industrie，批準文號：BX970209)治療，3 000IU/次，1次/d，每5～6d復查1次血PO、HCG及E2，每周復查1次肝腎功能、血凝功能、血常規，根據復查結果調整低分子肝素鈣用量。用藥期間如出現肝功能異常，加用護肝藥物。根據子宮動脈IR的程度持續治療15周。觀察組在對照組基礎上給予二甲雙胍(吉林省華威藥業有限公司，國藥準字H20041688)3次/d，2mg/次。每4～6d復查1次孕酮情況、HCG及E2，每2周復查1次肝腎功能、血凝功能、血常規，在妊娠6、9、12周分別復查超聲，了解胚胎發育情況。治療過程中如出現胚胎停止發育情況則立即停藥，并進行清宮手術。用藥期間如出現肝功能異常，加用護肝藥物。療程周期同上。

1.5 觀察指標 (1)療效：參考《復發性流產診治的專家共識》[4]內容評定。①顯效：血流動力學參數顯著降低，凝血功能指標顯著改善，IR明顯改善；②有效：血流動力學參數有所降低，凝血功能指標有所改善，IR有所改善；③無效：血流動力學參數未降低，凝血功能指標未改善，IR無改善。(2)血流動力學參數：血管阻力指數(RI)、脈動指數(PI)。(3)凝血功能指標：凝血酶原時間(PT)及凝血酶時間(TT)。(4)IR相關指標：評估兩組穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、測定空腹胰島素水平(FINS)。

2 結果

2.1 療效 聯合治療后觀察組總有效率(95.00%)顯著高于對照組(77.50%)，差異有統計學意義(χ2=5.165，P=0.023<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后療效對比[n(%)]

2.2 血流動力學參數 治療前兩組RI、PI水平比較無顯著差異(P>0.05)，治療后觀察組RI、PI水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血流動力學參數對比

2.3 凝血功能指標 治療前兩組TT、PT水平比較無顯著差異(P>0.05)，治療后觀察組TT、PT水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標對比

2.4 IR指標 治療前，兩組FINS、HOMA-IR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組HOMA-IR、FINS水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組IR指標比較

3 討論

RSA是婦產科常見疾病。導致RSA的因素較多，目前認為主要有染色體異常、血栓前狀態、內分泌異常等[5]。其中血栓前狀態是造成子宮動脈阻力指數增高的RSA的重要因素。目前臨床多采用低分子肝素鈣進行抗凝治療，以此來糾正血栓前狀態，減少子宮血栓形成，減少流產率。王百苗等[6]學者研究顯示，子宮動脈阻力指數增高的RSA患者容易過多分泌胰島素產生IR，增加流產風險。二甲雙胍是改善IR的常用藥物。

本文結果顯示，治療后兩組血流動力學參數RI、PI均顯著下降，說明低分子肝素鈣能有效降低子宮動脈血流阻力，加快子宮血流速度，增加胎盤血供，提高血氧供給量，防止胎兒缺氧狀態，保障胎兒正常生長發育，降低死胎、流產的概率。原因是低分子肝素鈣可以促進滋養層細胞增殖、生長，調節其侵襲能力，減少細胞凋亡。王曉嬌等學者[7]研究表明，如果子宮動脈不能被滋養細胞入侵，就會造成血流阻力增加，胎盤血供減少，導致妊娠不良結局。正常妊娠時，子宮動脈會隨著孕周增加逐漸變粗，管腔擴大，血流速度增快。本文結果顯示，治療后兩組子宮動脈血流阻力均恢復正常值，證實了低分子肝素鈣對改善子宮動脈血流阻力效果顯著。崔英等學者[8]研究表明，低分子肝素鈣可抑制、降低凝血因子活性和血液黏度，改善血栓前狀態。原因是低分子肝素鈣對緩解子宮血管內皮損傷及刺激內皮細胞合成有良好效果，且能夠通過阻斷纖維蛋白原的轉化過程，有效減少子宮胎盤血管基底膜的纖維蛋白沉積，進而加快血液循環速度。通過抑制凝血酶發揮抗凝作用，從而改善患者血栓前狀態，減緩病情進展，降低流產率。本文結果表明，經治療后，兩組患者的凝血功能指標TT、PT均明顯升高，說明低分子肝素鈣抗凝作用顯著，可有效改善患者子宮凝血功能，與上述學者研究結果相同。同時劉洪娟學者[9]研究顯示，二甲雙胍可改善IR，改善糖脂代謝紊亂，降低流產率。原因是胰島素水平升高對滋養細胞產生直接毒性，導致滋養細胞凋亡，降低細胞存活率。本文結果還顯示，治療后觀察組IR指標FINS、HOMA-IR水平均有所降低，說明二甲雙胍對改善RSA患者IR狀態有明顯效果。本文結果顯示，治療后觀察組凝血功能指標改善優于對照組，說明二甲雙胍不僅可以改善IR，同時還在抗血栓方面有積極作用。劉力華等[10]學者研究表明，二甲雙胍能加強抗凝藥物的抗凝血作用，增加出血傾向，本文結果也證實了這一點。本文結果顯示，治療后觀察組總有效率高于對照組，說明二甲雙胍聯合低分子肝素鈣能夠加強治療效果，進一步降低子宮動脈血流阻力，增加胎盤血供，保障母嬰安全。二甲雙胍通過加強低分子肝素鈣的抗凝血作用，進一步改善患者血液高凝狀態，增強子宮凝血功能，減緩凝血時間，加快機體血液循環，改善患者血栓前狀態，降低流產率。同時二甲雙胍通過改善患者IR狀態，進一步降低流產風險。受限于樣本數量，二甲雙胍聯合低分子肝素鈣的治療方案及相關理論還需進一步探索。

綜上所述，二甲雙胍聯合低分子肝素鈣對子宮動脈阻力指數增高的RSA的療效理想，值得在臨床推廣。