貝伐珠單抗聯合化療對晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者血清VEGF、bFGF 水平的影響

陳海龍，謝傳華，鐘清軍，郭守俊，黃萍，邱依連

贛州市腫瘤醫院，江西 贛州 341000

非小細胞肺癌（NSCLC）作為常見的肺癌類型，NSCLC 發生率約占全部肺癌的80%以上，且以非鱗癌非小細胞肺癌（NSNSCLC）患者較為常見。NSNSCLC 患者發病早期無典型臨床癥狀，多數患者確診時已處于晚期［1］。目前針對晚期NSNSCLC患者，含鉑類的化療方案已成為標準治療方式，其中培美曲塞二鈉+卡鉑（AP）化療方案可提高晚期NSNSCLC 患者生存期，但治療總有效率不高，整體療效欠佳［2-3］。近年來抗血管靶向治療已成為晚期NSCLC 重要的治療手段，貝伐珠單抗（BEV）屬于常用的靶向治療藥物，通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而發揮其作用，其作用的靶點為血管內皮生長因子（VEGF），可抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長，并且抑制轉移灶的進展［4］。VEGF、堿性成纖維細胞生長因（bFGF）均是誘導腫瘤血管新生的重要細胞因子，可為腫瘤細胞生長提供基質成分，與患者病情進展密切相關［5］。鑒于此，本研究將探討BEV 聯合AP 化療對晚期NSNSCLC 患者血清VEGF、bFGF 水平的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年11 月至2021 年10 月于贛州市腫瘤醫院治療的86 例患者，按隨機數字表法將其分為兩組，各43 例。研究獲贛州市腫瘤醫院醫學倫理委員會批準。觀察組：男23 例，女20 例；年齡范圍48～77 歲，年齡（59.76±4.11）歲；臨床分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有10 例、33 例。對照組：男25 例，女18 例；年齡范圍50～78 歲，年齡（60.25±4.06）歲；臨床分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有8 例、35 例。兩組一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①患者簽署知情同意書；②NSNSCLC 診斷標準［6］；③患者能夠耐受BEV、化療治療；④有可測量病灶，無手術指征；⑤臨床分期：Ⅲ-Ⅳ期。（2）排除標準：①合并其他類型的惡性疾病者；②近4 周內使用過免疫抑制劑者；③依從性較低者；④合并感染性疾病或活動性結核者；⑤預計生存期＜3 個月者。

1.3 方法

對照組采用培美曲塞二鈉+卡鉑（AP）化療方案治療：注射用培美曲塞二鈉（蘇州特瑞藥業有限公司，國藥準字H20203664，規格：100 mg），卡鉑注射液（上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20203353，規格：10 mL∶100 mg），培美曲塞二鈉500 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜滴；卡鉑AUC4-6 +5%葡萄糖注射液500 mL 靜滴。觀察組在對照組的基礎上聯合貝伐珠單抗注射液（百奧泰生物制藥股份有限公司，國藥準字S20210044，規格：100 mg/4 mL）治療，貝伐珠單抗注射液7.5 mg/kg 加入0.9%的氯化鈉注射液100 mL 靜滴。兩組患者每3 周行1 程化療，連續治療2 個周期。

1.4 評價指標

（1）臨床療效。2 個周期后依據實體瘤治療療效評價標準RECIST1.1［7］評估，目標病灶完全消失為完全緩解；目標病灶體積縮小≥30%為部分緩解；目標病灶體積縮?。?0%或增大＜20%為穩定；出現新病灶，或目標病灶體積增大≥20%為進展，疾病控制率（DCR）依據完全緩解、部分緩解、穩定病例計算。（2）血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA。治療前、治療后采集兩組空腹外周靜脈血，離心取上清液，采用全自動酶免分析儀（ELISA STAR 194000 型，HAMILTON 公司）酶聯免疫吸附法測定VEGF、bFGF 水平，試劑盒均購自蘭博利德（福州）生物技術有限公司；采用全自動電化學發光免疫分析儀（ADVIA Centaur 型，西門子公司）電化學發光免疫分析法測定CA125、CEA 水平，試劑盒均由羅氏公司提供。（3）統計兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平

治療前兩組VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組VEGF、bFGF及CA125、CEA水平比較（）

表2 兩組VEGF、bFGF及CA125、CEA水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 不良反應

兩組胃腸道反應、肝腎功能損害、骨髓抑制、血小板減少癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應比較［例（%）］

3 討論

NSNSCLC 惡性程度高且生長速度快，且早期不易被發現，多數NSNSCLC 患者確診時已處于中晚期［8］。目前針對晚期NSNSCLC 患者，含鉑類聯合化療方案是治療晚期NSNSCLC 的公認化療方案，AP 化療方案有利于抑制腫瘤細胞增殖，抗腫瘤效果良好［9］。但由于晚期NSNSCLC 患者血管新生能力及腫瘤增殖能力較強，轉移速度快，單純采用化療治療效果并不理想，且AP 化療方案會誘發相關不良反應，對患者化療耐受性影響較大［10-11］。

有研究指出，VEGF、bFGF 均作為常見的血管生成促進因子，具有促進血管生成作用，可促進腫瘤血管新生及腫瘤生長，在NSNSCLC 患者中血清VEGF 與bFGF 異常升高，且血清VEGF 與bFGF 升高水平與臨床分期相關［12-13］。BEV 屬于一種人源化的IgG1 型單克隆抗體，可結合VEGF 受體，造成內源性VEGF 生物活性喪失，抑制細胞有絲分裂及新生血管生成，進而達到阻礙腫瘤生長及轉移的作用［14-15］。CA125 屬于一種多聚糖蛋白，CEA 是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，目前CA125、CEA 多被用于NSCLC 的診斷并治療效果監測中［16-17］。本次研究結果顯示，觀察組治療DCR高于對照組，治療后VEGF、bFGF 及CA125、CEA水平低于對照組，兩組胃腸道反應、肝腎功能損害、骨髓抑制、血小板減少癥發生率比較相近。趙天祥等［18］研究中得出，針對老年肺腺癌患者，BEV 聯合培美曲塞、鉑類方案化療治療總有效率高，有利于降低腫瘤標志物水平，改善患者生命質量，與本次研究結果較為相似。提示出BEV、化療聯合治療晚期NSNSCLC 效果優于單純化療治療，有利于降低血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平，抑制腫瘤進展，且不良反應并未增加。分析原因可能為BEV 屬于一種拮抗血管生成藥物，可“捕捉”癌組織釋放的VEGF、bFGF，并與VEGF、bFGF 結合，可將癌組織血管新生營養通道切斷，導致腫瘤細胞由于缺乏養分而凋亡，抑制腫瘤復發轉移，達到抗腫瘤作用，且BEV 作用效果不受腫瘤組織學生物特性的影響［19］。同時BEV 能夠疏通血管，使其他抗癌藥物集中于癌細胞，以提高抗癌效果，故將BEV、化療聯合治療晚期NSNSCLC 可獲得更好的療效，在結合VEGF、bFGF 及抑制VEGF、bFGF生物活性方面發揮良好作用，提高NSNSCLC 控制率，抑制疾病進展，減輕患者痛苦［20］。

綜上所述，BEV 聯合化療治療晚期NSNSCLC有利于降低患者血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA水平，提高NSNSCLC 治療效果，抑制疾病進展，且不良反應并未增加。