奧洛他定聯合普拉洛芬治療過敏性結膜炎療效和安全性的Meta分析

李曉莊，殷文靜，范其佩，梁 艷，劉 鳳，吳俊姬

0 引言

過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)又稱為變應性結膜炎，是一種常見的眼部過敏疾病。目前臨床主要分為春季角結膜炎、常年性過敏性結膜炎、季節性過敏性結膜炎、特應性結膜炎以及巨乳頭性結膜炎5種亞型，我國最常見的是常年性過敏性結膜炎和季節性過敏性結膜炎[1]。過敏性結膜炎患者會出現不同程度的眼癢、異物感等不適癥狀，嚴重影響患者生活質量[2]。目前過敏性結膜炎主要通過藥物治療，包括使用肥大細胞穩定劑(色甘酸鈉)、抗組胺藥物(依美斯汀)、糖皮質激素以及非甾體抗炎藥(普拉洛芬)等。奧洛他定滴眼液兼具抗組胺和穩定肥大細胞的雙重作用，目前已經成為治療過敏性結膜炎首選藥物；普拉洛芬滴眼液屬于非甾體抗炎藥物，可阻斷環氧合酶和花生四烯酸合成前列腺素，在抑制眼部炎癥的同時，可改善眼部瘙癢癥狀[3]。目前對奧洛他定聯合普拉洛芬治療過敏性結膜炎的臨床試驗研究日益增多，但部分研究存在樣本量少的局限性，同時專家共識認為非甾體抗炎藥適用于部分輕度的季節性過敏性結膜炎，對于急性過敏性結膜炎療效有限[1]。我們擬通過Meta分析系統評價奧洛他定聯合普拉洛芬對過敏性結膜炎的療效與安全性，旨在為過敏性結膜炎的藥物治療提供一定循證支持。

1 材料和方法

1.1材料

1.1.1資料檢索檢索時間為建庫至2022-01-01。英文文獻檢索：檢索策略為主題詞聯合自由詞；奧洛他定主題詞為“Olopatadine”；普拉洛芬主題詞為“Pranoprofen”；過敏性結膜炎主題詞為“Conjunctivitis、allergic”，檢索Embase、Cochrane library、Pubmed等外文數據庫。中文檢索詞：以“奧洛他定滴眼液”“普拉洛芬滴眼液”“過敏性結膜炎”為關鍵詞，檢索CNKI數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫。

1.1.2納入與排除標準納入標準：(1)納入研究均為臨床對照試驗，疾病符合《眼科學(第8版)》以及中華醫學會眼科學分會對于過敏性結膜炎的診斷；(2)無其他眼部炎癥病史；(3)受試者年齡、性別無顯著性差異；(4)對兩種藥物不存在過敏或有過敏史；(5)試驗組給予奧洛他定滴眼液聯合普拉洛芬滴眼液，對照組給予奧洛他定滴眼液；(6)簽署知情同意書。排除標準：(1)動物實驗研究；(2)個案報道；(3)綜述；(4)重復文獻；(5)非RCT；(6)無臨床結局指標的研究。

1.2方法

1.2.1干預措施試驗組給予奧洛他定滴眼液和普拉洛芬滴眼液聯合治療，對照組給予奧洛他定滴眼液單藥治療。

1.2.2結局指標結局指標包括臨床治療總有效率、不良反應發生率。治愈(眼部過敏癥狀消失，如眼癢、異物感)；有效(包括好轉和顯效，如眼癢、異物感等過敏癥狀緩解)，無效(過敏癥狀無緩解)；臨床治療總有效率=(治愈例數+有效例數)/各組病例總數；總有效率和不良反應發生率以%表示。

1.2.3評價方法資料提取、研究質量評價均參照我們既往研究方法[4]。

統計學分析：采用統計軟件RevMan 5.3進行統計分析。二分類變量采用OR作為效應值指標，給出95%CI可信區間和P值，根據文獻描述的療效評價標準，將治愈和有效合并為“臨床有效”。采用P值和I2定量展示各研究之間的異質性，如P>0.05或I2<50%，表明研究之間的異質性較小，異質性小時采用固定效應模型(FE)；若P<0.05或I2≥50%認為有異質性，則采用隨機效應模型(RE)。對于發表偏倚采用Egger檢驗進行評價，若P<0.05則提示存在發表偏倚，同時采用剪補法對發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1檢索結果共檢索獲得相關文獻93篇，均為中文文獻，通過閱讀文獻標題、摘要，排除重復文獻、動物試驗研究、文獻綜述等不符合納入標準的研究，獲得29篇文獻；經閱讀全文后，排除4篇不包含結局指標的研究；通過討論排除1篇非隨機對照研究；最終納入符合標準文獻24篇，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究的基本特征研究24篇均來自于國內，為單中心研究試驗，共納入患者2 443例2 547眼。納入研究的基本特征見表1。有3篇研究對過敏性結膜炎進行了分型，常年性過敏性結膜炎171例(32.88%)，季節性過敏性結膜炎150例(28.85%)，接觸性結膜炎99例(19.04%)，春季結膜炎60例(11.54%)，巨乳頭性結膜炎25例(4.81%)，特應性角結膜炎15例(2.88%)。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險評估采用Cochrane風險偏倚評估工具將納入研究進行偏倚風險評估，見圖2。8篇[7,13-14,22,25-28]注明具體隨機方式，如隨機數字表，評價為“Low risk”，9篇[5-6,10-12,15,19,21,23]分組為“隨機”，2篇[8,17]未提及隨機方法，均評價為“Unclear risk”，5篇[9,16,18,20,24]隨機方法為掛號順序、治療方案以及就診順序，評價為“High risk”。所有文獻均未提及隱藏分組，但本研究者認為只要是采用隨機分組，研究者和受試者就無法預測分組結果，故17篇隨機分組研究評價為“Low risk”；5篇由于錯誤的分組方式研究者和受試者可能預測分組結果，故評價為“High risk”；只有1篇[19]提及雙盲，但缺少具體盲法，故所有文獻均評價為“Unclear risk”；所有研究均未提及隨訪，但結局無缺失數據，故結局數據完整性評價為“Low risk”；所有研究均報道了預先設計的測量指標，評價為“Low risk”；目前入選的所有研究均來自于國內治療，所以語言偏倚將無法避免，故其他偏倚均為“High risk”。

圖2 偏倚風險圖及偏倚風險條形圖。

2.4Meta分析

2.4.1奧洛他定聯合普拉洛芬治療過敏性結膜炎臨床療效Meta分析24篇[5-28]文獻報道了對過敏性結膜炎治療的臨床總有效率，分析結果顯示各研究間無異質性(P=0.96，I2=0%)，故采用FE模型，結果提示聯合用藥組和單藥組臨床總有效率的差異具有統計學意義(OR=4.42，95%CI：3.37～5.80，P<0.00001)，說明在奧洛他定的基礎上加用普拉洛芬可提高過敏性結膜炎的臨床療效(圖3)。

圖3 過敏性結膜炎臨床療效的Meta分析。

2.4.2普拉洛芬不同給藥頻次對過敏性結膜炎臨床療效的亞組分析納入的24篇研究中有4篇[11-12, 17, 23]普拉洛芬滴眼液給藥頻次為每日2次，其余研究中普拉洛芬給藥頻次為每日4次；為評價不同給藥頻次對過敏性結膜炎臨床療效的影響，對其進行亞組分析，每日2次(OR=8.44，95%CI：3.18～22.39，P<0.00001)，每日4次(OR=4.13，95%CI：3.11～5.49，P<0.00001)，見圖4；分析結果顯示，聯合不同頻次的普拉洛芬滴眼液均要優于單用奧洛他定滴眼液。

圖4 普拉洛芬不同給藥頻次的亞組分析。

2.4.3奧洛他定聯合普拉洛芬治療過敏性結膜炎安全性Meta分析14篇文獻[5-6,12,14,16,18-20,22-23,25-28]報道了不同組別之間的不良反應發生率。異質性分析結果提示各研究間的異質性較小(P=0.59，I2=0%)，采用固定效應模型，結果提示聯合用藥組和單藥組的不良反應發生率的差異無統計學意義(OR=0.89，95%CI：0.45～1.75，P=0.73)，見圖5，分析結果提示奧洛他定滴眼液聯合普拉洛芬滴眼液與單用奧洛他定滴眼液的安全性相當。

圖5 過敏性結膜炎安全性Meta分析。

2.4.4不同治療時間安全性的亞組分析在不良反應發生率的研究中，有7篇[5-6,12,14,16,20,23]研究治療周期為7d，7篇[18-19,22,25-28]研究治療周期為14d；為評價在不同治療周期內藥物使用的安全性，本研究對不同治療周期進行亞組分析，結果見圖6；分析結果顯示，在不同治療周期內，兩組間無顯著性差異，但隨著治療時間的延長，藥物不良反應發生例數逐漸增高。

圖6 不同治療時間安全性的亞組分析。

2.5發表偏倚利用Egger檢驗對過敏性結膜炎臨床總有效率和不良反應發生率進行發表偏倚評價，不良反應發生率P=0.423，95%CI：-7.43～11.92，故不存在發表偏倚；臨床總有效率P<0.01，95%CI：1.56～2.21，提示存在發表偏倚。運用剪補法評估發表偏倚對Meta分析結果的影響，經過4次迭代(diff=0)估計缺失的研究數目，結果為12；對于總有效率剪補前的固定效應模型所得OR=1.21,95%CI：0.97～1.45，P<0.01，運用剪補法修正后得到OR=0.97,95%CI：0.76～1.12，P<0.01，剪補前后95%置信區間均有統計學差異，結果穩定。

3 討論

過敏性結膜炎是一種常見的眼部過敏性疾病，在西方國家影響40%以上的人口[29]，在我國目前缺乏大樣本的流行病學調查，但我國有研究報道提示過敏性結膜炎好發于中青年,12～55歲發病比例占85.6%[30]。目前我國將過敏性結膜炎分為5種亞型，目前我國最常見的是常年性過敏性結膜炎(perennial allergic conjunctivitis)和季節性過敏性結膜炎(seasonal allergic conjunctivitis)[1]。在本研究中，我們對有疾病分型的過敏性結膜炎進行了匯總，結果提示常年性過敏性結膜炎占比為32.88%，季節性過敏性結膜炎占比為28.85%，研究結果與臨床報道一致。

過敏性結膜炎會出現不同程度的眼癢、異物感等不適癥狀，嚴重影響患者生活質量[2]。目前藥物是主要治療手段，常用藥物根據作用機制不同可分為肥大細胞穩定劑(色甘酸鈉)，抗組胺藥物(依美斯汀)，糖皮質激素(0.1%氟米龍)、非甾體抗炎藥(溴芬酸鈉、普拉洛芬)以及免疫抑制劑(環孢素、他克莫司)。奧洛他定滴眼液屬于抗組胺及肥大細胞穩定劑雙效藥物，多項研究已證實其在過敏性結膜炎中的治療作用[31-32]，我國臨床專家將其作為治療各種類型過敏性結膜炎首選藥物[1]；普拉洛芬滴眼液屬于非甾體抗炎藥物，其作用機制為阻斷環氧合酶和花生四烯酸合成前列腺素，可以抑制眼部炎癥，同時還可減輕過敏性結膜炎的眼部瘙癢、充血等癥狀[3]。普拉洛芬等非甾體抗炎藥與糖皮質激素類藥物相比，非甾體抗炎藥不會掩蓋眼部感染、影響傷口愈合、升高眼壓或導致白內障的形成[29]。目前我國學者認為非甾體抗炎藥物適用于部分輕度的季節性過敏性結膜炎，對急性過敏性結膜炎臨床療效有限[1]，且目前對于奧洛他定聯合普拉洛芬治療過敏性結膜炎的臨床研究逐漸較多，但均存在樣本量小的局限，故本研究通過Meta分析探討普拉洛芬聯合奧洛他定在過敏性結膜炎治療中的臨床作用。

我們采用Meta分析方法對奧洛他定滴眼液聯合普拉洛芬滴眼液治療過敏性結膜炎的臨床療效和安全性進行了系統評價。在臨床療效方面，聯合治療的臨床療效顯著優于單藥治療(OR=4.42，95%CI：3.37～5.80，P<0.00001)；我們為了驗證不同頻次普拉洛芬滴眼液對臨床療效的影響，對給藥頻次進行亞組分析，分析結果提示聯合每日2次和每日4次的普拉洛芬滴眼液均優于單藥治療，故我們建議在急性期可給予每日4次的普拉洛芬滴眼液，好轉后可逐漸減少給藥頻次。雖然普拉洛芬不會像糖皮質激素類藥物引起眼壓升高，但有長期使用非甾體抗炎藥物引起角膜穿孔的報道[33]。我們通過對安全性Meta分析，聯合普拉洛芬并不增加藥物不良反應發生的發生率，聯合組和單藥組無顯著性差異(OR=0.89，95%CI：0.45～1.75，P=0.73)；但經過對治療周期進一步的亞組分析顯示，隨著治療周期的延長，不良反應發生率有所增加，但兩組仍無顯著性差異，故我們建議除需長期用藥治療的情況下，應盡量縮短藥物治療時間，從而減少藥物可能的不良反應。本研究通過Egger檢驗，發現臨床總有效率存在發表偏倚(P<0.01，95%CI：1.56～2.21)，但通過剪補法[34]校正了發表的偏倚，校正前后差異均具有統計學意義，提示有效性結果穩定。故本Meta分析結果表明在奧洛他定滴眼液的基礎上聯合普拉洛芬滴眼液對于治療過敏性結膜炎有一定臨床優勢。

本Meta分析研究存在一定局限性，主要有：(1)以上納入的24篇文獻均為中文研究，存在一定的語言偏倚。(2)有些研究未對過敏性結膜炎進行分型，仍需要進一步研究該治療方案對不同類型過敏性結膜炎的臨床療效。(3)對于過敏性結膜炎治愈和臨床有效標準不一。(4)臨床總有效率存在一定發表偏倚。

綜上所述，在奧洛他定基礎上聯合普拉洛芬可提高過敏性結膜炎的臨床療效，且不增加不良反應的發生，可作為過敏性結膜炎的藥物治療選擇，但由于本Meta分析仍存在一定局限性，未來需要統一臨床療效標準的多中心RCT，近而提高證據強度。