2型糖尿病患者血清SUA和CysC水平與糖尿病視網膜病變的關系

程 坤，謝金鳳，唐剛學，黃前偉，黃 勝

0 引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常見慢性并發癥之一，病程>15a T2DM患者中并發DR發生概率約78%，DR是最常見的血管病變并發癥，病情嚴重時可引起患者失明[1-2]。DR的患病率與糖尿病發病率具有直接關系，中國是全球糖尿病患病最多的國家之一，雖然DR發病在國家、地區、種族等方面存在差異，但DR仍舊成為成人群體中可預見性失明的主要原因之一[3]。DR根據視網膜病變嚴重程度可分為非增殖型糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖型糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，T2DM患者在DR病變早期階段沒有任何典型的臨床癥狀，但隨著病變程度加重逐漸出現飛蚊癥、視野模糊、復視、視力下降至失明[4]。DR確診需要進行眼科專科檢查同時還需要借助眼部超聲檢查，血清尿酸(suric acid，SUA)是人體內嘌呤的代謝產物，在心血管疾病、腎臟疾病、代謝性疾病診斷和治療效果評估中有重要臨床價值[5]。胱抑素C(cystatin C，CysC)是堿性非糖基化蛋白，可以通過腎小球濾過，可反映人體腎功能情況。已有研究表明CysC與糖尿病患者的血管病變存在相關性，SUA水平與頸動脈斑塊超聲造影分級新生血管數量存在相關性且對斑塊的易損性有促進作用[6-7]，提示CysC、SUA可能參與血管病變過程。故本次研究旨在初步探討CysC、SUA水平在DR中可能存在的臨床意義。

1 對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2019-05/2021-05本院收治無DR的2型糖尿病(T2DM)患者53例和DR患者83例為研究對象，DR患者根據病情病變嚴重程度分為NPDR組(47例)和PDR組(36例)，同時選取同期體檢中心體檢健康人48人為對照組。納入標準：(1)均符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》中T2DM診斷標準[8]；(2)所有T2DM患者均接受眼底鏡、眼底熒光血管造影檢查。排除標準：(1)有視網膜手術史、白內障、痛風疾病；(2)糖尿病酮癥酸中毒史；(3)合并惡性腫瘤、嚴重心腦等重要器官疾病。所有受試者均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書，通過醫院倫理委員會審批。

1.2方法通過醫院信息管理系統對納入受試者的基本資料進行收集記錄，包括年齡、性別、糖尿病病程、體質量指數(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。所有受試者抽取空腹肘靜脈血，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平，使用7600全自動生化分析儀檢測血清學指標，包括高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)，使用糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc，HbA1c)水平，尿酸氧化酶法檢測SUA水平，免疫比濁法檢測血清CysC含量。

2 結果

2.1四組受試者基本資料比較四組受試者年齡、性別和DBP比較差異均無統計學意義(P>0.05)，T2DM組、NPDR組和PDR組患者的BMI、SBP均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，PDR組的SBP均明顯高于T2DM組和NPDR組，NPDR組和PDR組糖尿病病程均明顯高于T2DM組，PDR組糖尿病病程明顯高于NPDR組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 四組受試者基本資料比較

2.2四組受試者血清學指標比較四組受試者FPG、HDL-C、LDL-C、TG、HbA1c、SUA、CysC水平比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各指標進一步兩兩比較的結果見表2。

表2 四組受試者血清學指標比較

2.3血清SUA和CysC水平與血清學指標的相關性分析血清SUA、CysC水平與FPG、HbA1c、TC、TG水平呈正相關(P<0.001)，與HDL-C、LDL-C無相關性(P>0.05)，見表3。

表3 血清SUA和CysC水平與血清學指標的相關性分析

2.4影響血清SUA和CysC水平的多因素線性回歸分析FPG、HbA1c、TC、TG是血清SUA和CysC水平影響因素(P<0.001)，見表4、5。

表4 影響血清SUA水平的多因素線性回歸分析

2.5血清SUA和CysC水平對DR預測效能分析血清SUA和CysC聯合檢測時AUC顯著高于單獨檢測AUC，差異均有統計學意義(P<0.05)，見圖1，表6。

圖1 血清SUA和CysC水平對DR預測效能分析。

表6 血清SUA和CysC水平對DR預測效能分析

3 討論

T2DM是以糖代謝紊亂為主要臨床癥狀的內分泌紊亂代謝性疾病，還可表現為多尿、多飲食以及體型消瘦等特點，目前尚未有根治的治療方法，此類患者需要終身治療，需要通過藥物控制疾病進展[9-10]。若T2DM患者血糖水平控制不佳將會引起多種并發癥，這些并發癥包括微血管并發癥、糖尿病腎病、皮膚病變、神經病變、感染和糖尿病足等，其中DR就是T2DM常見慢性并發癥之一[11]。NPDR主要是由于視網膜微血管變脆并產生微血管瘤，此時的血管通透性增強會引起視網膜水腫，當黃斑被累及時，最終會導致視力下降[12]。PDR會有新生血管形成，并且可以沿著視網膜的內表面生長進入玻璃體，但同時新生血管較為脆弱容易發生出血，促進生成纖維增殖，增加視網膜脫落風險，有的甚至可能發生新生血管性青光眼，從而導致患者發生永久性失明[13]。本次研究發現T2DM患者、NPDR組和PDR組患者的BMI、SBP較健康人呈現出明顯升高趨勢，PDR組患者的SBP均明顯高于T2DM組和NPDR組，并且NPDR組和PDR組糖尿病病程高于T2DM組，PDR組糖尿病病程明顯高于NPDR組，此結果與文獻[14]趨勢相似，可能是DR患者中超重、肥胖占比較大，較健康人發生基礎疾病風險增大，糖尿病病程越長表示機體糖代謝紊亂持續時間越長，糖代謝紊亂會加速腎動脈、全身小動脈硬化風險，增加血管的容量和腎臟負荷，引起血管系的外阻力增加，最終呈現出血壓升高現象。

表5 影響血清CysC水平的多因素線性回歸分析

DR屬于不可逆性眼病，其發生與視神經變性存在密切關系，視神經變性的實質就是神經元、光感受器以及神經膠質細胞的逐漸丟失和與血管系統相關的病理改變，其中涉及的機制較為復雜，包括谷氨酸興奮毒性、氧化應激、視網膜合成神經保護因子的不平衡、抗氧化防御機制受損、線粒體功能障礙等[15-16]。本次研究發現健康人和T2DM、NPDR、PDR患者體內的FPG、HbA1c水平呈現出逐漸升高趨勢且兩組上述指標比較均有統計學差異，此結果與文獻[17]中的部分結果趨勢相似，FPG、HbA1c是T2DM患者血糖水平控制情況的衡量指標，其水平升高表明血糖水平控制情況較差，本次結果說明T2DM、NPDR、PDR患者的病情呈現出逐漸加重趨勢。

SUA是否在T2DM進展為DR過程中發揮重要作用尚未完全闡明，既往研究表明可能與刺激腎素-血管緊張素系統、抑制內皮一氧化氮的釋放來促進血管平滑肌的增殖有關，還有些學者認為尿酸具有促氧化作用，增強細胞的氧化應激反應和加重炎癥反應[18]。還有人認為尿酸可抑制磷酸化蛋白激酶B來對胰島素產生反應，引起肝臟等重要組織產生胰島素抵抗作用[19]。CysC屬于半胱氨酸蛋白酶胞外抑制劑超家族成員，參與細胞衰老、死亡、胞外基質降解、細胞增殖、抗原呈遞以及炎性反應等，還可在血管損傷中發揮作用[20]。在病理損傷情況下，CysC和半胱氨酸酶之間平衡失調，加重機體病理性損傷。本次研究發現健康人和T2DM、NPDR、PDR患者體內的SUA、CysC水平呈現出逐漸升高趨勢且兩組上述指標比較均有統計學差異，同時還發現FPG、HbA1c、TC、TG水平與SUA、CysC水平呈正相關并且還是SUA、CysC的影響因素，說明隨著DR病情嚴重程度加重而血清SUA、CysC水平逐漸升高。SUA雖然在生理狀態下對腦、神經系統有保護作用，但在高水平狀態下會加重炎癥反應、氧化應激，產生胰島素抵抗，誘導血壓升高和血糖升高[21]。CysC及其降解產物可對中性粒細胞產生激活作用，刺激血管產生炎癥反應，促進血管硬化嚴重程度[22]，同時DR的病理損傷基礎為高血糖水平所致微血管損傷，所以CysC與DR發生存在關系。此外，本次研究還發現血清SUA、CysC聯合檢測可以提高DR診斷預測效能。

綜上所述，血清SUA、CysC水平在DR患者體內水平呈升高趨勢，病情越嚴重，其升高趨勢越明顯，兩項指標聯合檢測可提高DR診斷預測效能。