地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療非感染性葡萄膜炎頑固性黃斑水腫

蔣繼澤，牛童童，李 明，辛文劍

0 引言

葡萄膜炎是一組病因復(fù)雜眼部表現(xiàn)各異的疾病，主要分為感染性葡萄膜炎與非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis，NIU)，感染性葡萄膜炎常見的病原體有弓形蟲、弓蛔蟲、結(jié)核、梅毒、病毒、細(xì)菌等，針對(duì)病因治療后，多可獲得較好的預(yù)后視力；NIU病因復(fù)雜，多與自身免疫相關(guān)，可造成持久性的視覺(jué)損傷[1]。30% NIU患者視力下降的原因?yàn)辄S斑水腫(macular edema，ME)[2]。目前治療NIU-ME的方法主要是口服、眼周注射及玻璃體腔注射激素，口服激素雖然為治療葡萄膜炎的一線用藥，但會(huì)引起全身副作用，如胃腸道反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂等，眼周注射有損害眼外肌，穿通眼球的風(fēng)險(xiǎn)，雖然玻璃體腔注射曲安奈德治療NIU-ME已廣泛應(yīng)用于臨床，但其可誘發(fā)高眼壓及白內(nèi)障等眼部并發(fā)癥，同時(shí)由于曲安奈德代謝時(shí)間短，需要反復(fù)注射[3-4]。玻璃體腔注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(intravitreal Dexamethasone implant，IDI)可能表現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì)，不僅作用時(shí)間久，安全性高，解決了全身使用激素產(chǎn)生的并發(fā)癥問(wèn)題，而且對(duì)于減輕NIU患者炎癥反應(yīng)、控制ME具有良好效果[5-6]。本研究探討玻璃體腔注射IDI在NIU繼發(fā)的頑固性黃斑水腫中的應(yīng)用，觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2018-04/2020-06在新疆軍區(qū)總醫(yī)院北京路醫(yī)療區(qū)眼科確診為NIU的患者25例30眼，其中男10例13眼，年齡46～60(平均50.12±2.25)歲，女15例17眼，年齡44～58(平均49.25±3.17)歲；Vogt-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada，VKH)7眼，白塞氏病4眼，后部葡萄膜炎14眼，中間葡萄膜炎2眼，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎2眼，結(jié)節(jié)病相關(guān)葡萄膜炎1眼。所有患者均曾接受口服激素治療，白塞氏病、結(jié)節(jié)病相關(guān)葡萄膜炎患者均使用口服激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施(倫理審批號(hào)20190103015)，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)眼底照相、熒光素鈉眼底造影(fundus fluorescein angiograph，F(xiàn)FA)、光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及血液檢查診斷為NIU；(2)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)≥400μm。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)感染性葡萄膜炎，如梅毒、結(jié)合、弓形蟲等；(2)既往行玻璃體切除手術(shù)者；(3)青光眼病史、高眼壓病史或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后眼壓增高病史；(4)屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察者；(5)OCT檢查存在玻璃體視網(wǎng)膜牽拉、黃斑前膜或黃斑裂孔者。

1.1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)中間葡萄膜炎：炎癥累及睫狀體平坦部、周邊部視網(wǎng)膜及玻璃體基底部；后部葡萄膜炎：炎癥累及脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜組織；(2)FFA檢查：早期視網(wǎng)膜靜脈充盈延遲、血管壁著染、視盤毛細(xì)血管擴(kuò)張、熒光素滲漏，滲漏逐漸加強(qiáng)，晚期邊界不清呈片狀或多灶性強(qiáng)熒光，病變累及黃斑，晚期呈囊樣熒光素積存；(3)OCT檢查：黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層多灶性漿液性脫離，神經(jīng)上皮層間有大小不一的囊樣病變，囊腔內(nèi)可見滲漏點(diǎn)，或視網(wǎng)膜前可見高反射組織，合并神經(jīng)上皮層增厚及層間可見囊泡樣病變，囊腔可見滲出病灶，或黃斑中心凹見玻璃體牽引，黃斑裂孔形成，部分視網(wǎng)膜內(nèi)層組織光反射缺失，黃斑區(qū)水腫增厚。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者眼表面麻醉后，結(jié)膜囊內(nèi)清潔消毒，開瞼器開瞼，然后在顳下方距離角鞏膜緣3.5mm處進(jìn)針植入地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(0.7mg)，術(shù)后局部予妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼3d，每天4次。手術(shù)均由同一醫(yī)師完成。隨訪期間若視力下降2行、玻璃體混濁程度評(píng)分增加2分及以上或CMT較上一次復(fù)查持續(xù)增加，F(xiàn)FA檢查提示彌漫性熒光素針尖樣滲漏等情況，可給予重復(fù)注射IDI或聯(lián)用糖皮質(zhì)激素口服，必要時(shí)給予環(huán)孢素口服治療。

1.2.2觀察指標(biāo)首次玻璃體腔注射IDI治療后1、3、6mo時(shí)觀察最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA，LogMAR)、眼壓、CMT情況，并進(jìn)行玻璃體混濁程度評(píng)分，記錄隨訪期間(平均8.2±2.1mo)并發(fā)癥發(fā)生情況。玻璃體混濁程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)0分：眼底清晰；(2)1分：視網(wǎng)膜血管或視盤邊緣模糊；(3)2分：視盤中度模糊，但仍可以看到；(4)3分：視盤明顯模糊；(5)4分：視盤窺不見。

2 結(jié)果

2.1治療前后BCVA變化首次玻璃體腔注射IDI治療前，治療后1、3、6mo BCVA具有時(shí)間差異性(Waldχ2=89.007，P<0.001)。與治療前比較，治療后1、3、6mo BCVA均改善(β=-0.139、-0.221、-0.351，SE=0.040、0.045、0.044，Waldχ2=12.333、24.552、62.612，均P<0.001)；與治療后1mo比較，治療后3、6mo BCVA均改善(β=-0.080、-0.217，SE=0.030、0.029，Waldχ2=7.346、55.315，均P<0.05)；與治療后3mo比較，治療后6mo BCVA改善(β=-0.132，SE=0.022，Waldχ2=36.550，P<0.001)，見表1。

2.2治療前后CMT變化首次玻璃體腔注射IDI治療前，治療后1、3、6mo CMT具有時(shí)間差異性(Waldχ2=349.549，P<0.001)。與治療前比較，治療后1、3、6mo CMT均降低(β=-152.851、-279.181、-355.811，SE=15.955、20.071、19.480，Waldχ2=91.780、193.486、333.626，均P<0.001)；與治療后1mo比較，治療后3、6mo CMT均降低(β=-128.518、-202.672，SE=12.747、17.945，Waldχ2=101.647、127.562，均P<0.001)；與治療后3mo比較，治療后6mo CMT降低(β=-70.317，SE=10.509，Waldχ2=44.767，P<0.001)，見圖1，表1。

圖1 VKH患者左眼檢查結(jié)果 A～D：玻璃體腔注射IDI治療前后OCT檢查結(jié)果。A：治療前，CMT為523μm；B：治療后1mo，CMT為342μm，ME明顯減輕；C：治療后3mo：CMT為298μm，ME顯著減退；D：治療后6mo，ME未復(fù)發(fā)。E～H：治療前眼底檢查結(jié)果。E：眼底照相；F：FFA早期，可見視盤毛細(xì)血管擴(kuò)張，后極部熒光素滲漏；G：FFA中期，可見視網(wǎng)膜血管彌漫性擴(kuò)張，熒光素滲漏增多；H：FFA晚期，邊界不清呈片狀強(qiáng)熒光，病變累及黃斑，熒光素積存。

2.3治療前后玻璃體混濁程度評(píng)分變化玻璃體腔注射IDI治療前，治療后1、3、6mo玻璃體混濁程度評(píng)分具有時(shí)間差異性(Waldχ2=199.667，P<0.001)。與治療前比較，治療后1、3、6mo玻璃體混濁程度評(píng)分均降低(β=-0.735、-1.693、-2.249，SE=0.136、0.182、0.187，Waldχ2=29.371、87.017、144.152，均P<0.001)；與治療后1mo比較，治療后3、6mo玻璃體混濁程度評(píng)分均降低(β=-0.954、-1.535，SE=0.138、0.170，Waldχ2=47.679、81.513，均P<0.001)；與治療后3mo比較，治療后6mo玻璃體混濁程度評(píng)分降低(β=-0.480，SE=0.201，Waldχ2=5.679，P=0.017)，見表1。

表1 治療前后各觀察指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

2.4并發(fā)癥發(fā)生情況玻璃體腔注射IDI治療前后眼壓情況見表1，治療后1mo時(shí)5眼出現(xiàn)高眼壓(平均25.46±3.11mmHg)，治療后2mo時(shí)1眼出現(xiàn)高眼壓(27mmHg)；3眼玻璃體腔重復(fù)注射IDI后5wk時(shí)，其中2眼出現(xiàn)高眼壓(分別為28、26mmHg)，應(yīng)用2種降眼壓藥物(噻嗎洛爾滴眼液、布林佐胺滴眼液)1mo后復(fù)查時(shí)眼壓均正常。另有2眼出現(xiàn)結(jié)膜下出血，未給予特殊治療，約7d后消失；1眼治療后6mo時(shí)出現(xiàn)后囊下混濁。隨訪期間，所有患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜裂孔、玻璃體積血等并發(fā)癥。

2.5玻璃體腔重復(fù)注射情況首次玻璃體腔注射IDI治療后2mo，4眼視力有所下降，均給予醋酸潑尼松龍治療[5mg/(kg·d)]，其中2眼FFA檢查提示再次出現(xiàn)彌漫性針尖樣熒光素滲漏及炎癥反應(yīng)加重，故加用環(huán)孢素口服治療；治療后5mo，3眼CMT未見明顯消退及炎癥反應(yīng)加重，其中1眼FFA檢查提示彌漫性毛細(xì)血管熒光素滲漏，故給予玻璃體腔重復(fù)注射IDI；治療后6mo，20眼黃斑水腫均有效控制，其余患者失訪。

3 討論

NIU是一種致盲性炎癥性疾病，在發(fā)達(dá)國(guó)家，NIU的發(fā)病率占葡萄膜炎的80%[8]。NIU多因繼發(fā)ME而影響患者視力，NIU-ME病理機(jī)制為血-視網(wǎng)膜屏障受到破壞后，細(xì)胞外液體在視網(wǎng)膜內(nèi)區(qū)域和視網(wǎng)膜下腔積聚，從而引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚。IDI是一種新型的可降解激素緩釋劑，可在6mo內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)釋放不含防腐劑的地塞米松，最終完全降解為二氧化碳和水。研究表明，玻璃體腔注射IDI后，在前2mo藥物濃度可以達(dá)到峰值，注射6mo后，在玻璃體及視網(wǎng)膜上仍可以檢測(cè)到其成分，表明IDI作用時(shí)間長(zhǎng)[9]。

Huron等研究進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)26wk的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)NIU患者進(jìn)行玻璃體腔注射IDI后BCVA明顯改善[10]。本研究納入患者接受玻璃體腔注射IDI 1mo后，BCVA(LogMAR)由治療前0.76±0.37提高到0.61±0.24，隨訪6mo時(shí)，BCVA達(dá)到0.40±0.13，分析認(rèn)為接受玻璃體腔注射IDI治療3、6mo時(shí)BCVA均較治療前改善，這說(shuō)明玻璃體腔注射IDI對(duì)治療NIU-ME引起的視力障礙有效。本研究納入的25例患者在玻璃體腔注射IDI前均進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的口服激素治療，效果欠佳，ME持續(xù)性存在，未見明顯減輕，故采用玻璃體腔注射IDI治療頑固性ME。納入患者中，VKH患者4例7眼，白塞氏病患者2例4眼，其中3例VKH患者、2例白塞氏病患者雙眼注射IDI，1例VKH患者入組時(shí)僅1眼炎癥反應(yīng)較重、ME明顯，另1眼處于穩(wěn)定狀態(tài)，CMT<100μm，故該患者僅單眼注射IDI，另1眼給予局部用藥治療，其余納入患者均單眼注射IDI。VKH患者玻璃體腔注射IDI前已使用醋酸潑尼松口服激素治療，術(shù)后繼續(xù)維持治療。白塞氏病患者玻璃體腔注射IDI前已使用口服激素及環(huán)孢素，術(shù)后繼續(xù)使用。NIU患者由于炎癥部位和性質(zhì)不同，表現(xiàn)為多種形態(tài)特征，分型包括彌漫型黃斑水腫、黃斑囊樣水腫、漿液性視網(wǎng)膜脫離等，ME患者視網(wǎng)膜外叢狀層及Henle纖維層增厚最明顯，NIU-ME是引起視力下降的主要原因。本研究納入患者首次玻璃體腔注射IDI治療后CMT顯著降低，平均下降156μm，3例3眼患者在隨訪5mo時(shí)ME較上一次復(fù)查明顯加重，且其中1例1眼患者FFA提示出現(xiàn)彌漫性針尖樣熒光素滲漏，故再次給予玻璃體腔注射IDI，后ME有所降低，視力改善。既往文獻(xiàn)報(bào)道與本研究結(jié)果相似。研究表明，NIU患者隨著ME程度減輕，視力也隨之好轉(zhuǎn)[11]；Nobre-Cardoso等[12]認(rèn)為玻璃體腔注射IDI對(duì)CMT影響非常顯著，注射1mo后CMT平均下降153μm；Zarranz-Ventura等[13]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射IDI 1mo后CMT平均下降194μm；Tomkins-Netzer等[14]進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)17.3mo的隨訪觀察，研究表明，玻璃體腔注射 1mo后，所有患者M(jìn)E均有所改善，CMT從平均612μm降至250μm，雖然部分NIU患者需要重復(fù)注射IDI才能使ME消退，但無(wú)論是單獨(dú)使用IDI，還是與其他療法聯(lián)合使用，均可以改善NIU患者的CMT和BCVA[15]。另有研究表明IDI植入后隨訪6mo觀察玻璃體混濁程度評(píng)分顯著降低[15-16]，這與本研究相似。本研究納入患者玻璃體混濁程度評(píng)分在治療后也有明顯改善，術(shù)前評(píng)分為3.06±0.78分，末次隨訪時(shí)玻璃體混濁程度評(píng)分為0.82±0.42分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，表明玻璃體注射IDI可以改善NIU患者玻璃體混濁及玻璃體炎癥，改善患者視功能。

玻璃體腔注射IDI的并發(fā)癥之一是術(shù)后高眼壓，其原因可能與玻璃體腔注射IDI后釋放的脂質(zhì)物質(zhì)與小梁細(xì)胞外和小梁板層基底膜相接觸，堵塞了房水流出通道有關(guān)，皮質(zhì)類固醇類藥物與小梁網(wǎng)和晶狀體的結(jié)合隨著藥物親脂性的增加而增加，IDI相較于曲安奈德分配到小梁網(wǎng)及晶狀體中的親脂性物質(zhì)較少，因此其眼內(nèi)壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率較低[17]。本研究治療后有6眼(20%)出現(xiàn)高眼壓，低于Nobre-Cardoso等[12]報(bào)道的36.2%及Huron等報(bào)道的23%[10]。本研究中出現(xiàn)高眼壓的患者中，5例5眼在首次玻璃體腔注射IDI后4～5wk復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)眼壓升高，1例1眼出現(xiàn)在玻璃體腔注射IDI后8wk時(shí)。另有3眼進(jìn)行了重復(fù)注射后5wk復(fù)查時(shí)有2眼出現(xiàn)高眼壓，均給予噻嗎洛爾及布林佐胺2種降眼壓藥物，用藥1mo后再次復(fù)查時(shí)眼壓均恢復(fù)正常。本研究提示玻璃體腔注射IDI后高眼壓多出現(xiàn)在治療后1mo左右，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道的高眼壓時(shí)間較為一致[18]。1眼治療后6mo時(shí)發(fā)現(xiàn)后囊混濁，暫未行特殊治療。納入患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜裂孔、玻璃體積血等并發(fā)癥。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，玻璃體腔注射IDI可有效治療NIU，并且可以顯著降低CMT，改善視力，雖然部分患者會(huì)出現(xiàn)眼壓升高，但可以通過(guò)降眼壓藥物進(jìn)行控制。由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和更高再注射頻率才能正確評(píng)估重復(fù)注射對(duì)眼部的影響和并發(fā)癥，這也是下一步研究的重點(diǎn)。