子癇前期科學防控專家共識

王聰慧，孔祥東（通信作者）

（鄭州大學第一附屬醫院遺傳與產前診斷中心 河南 鄭州 450000）

子癇前期是一種妊娠期高血壓相關疾病，全球發病率約為2%～8%，是導致孕產婦及胎兒死亡的主要原因之一。子癇前期科學防控有助于保障母胎安全與健康。中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》，2019 年國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）關于妊娠早期篩查與預防子癇前期臨床實用指南（以下簡稱“FIGO 指南”）等國內外指南均對子癇前期防治給予指導性意見。子癇前期的預防主要包括風險評估及篩查、預防和孕產婦管理等3 個方面。隨著檢測技術的進步，子癇前期風險評估從最初單純依靠母體風險因素發展到結合多指標進行優化。應孕婦防治用藥的需要，子癇前期檢測窗口提前至孕早期，在不同孕周采用不同檢測方法逐漸成為可能。但風險評估和篩查現行國內外標準不統一，實際工作中遇到的問題難以達成共識，不同指南和臨床機構還未形成統一意見。針對子癇前期診療過程中的具體問題，河南省各級妊娠期高血壓及相關疾病領域專家基于臨床操作實踐、文獻綜述和專家研討等多種形式，對子癇前期的風險評估及篩查、用藥預防以及子癇前期孕產婦管理等方面提出建議，以期為子癇前期科學防控提供指導和參考。

1.方法

本共識廣泛征集產科專家、臨床檢驗專家等關注的子癇前期相關問題，共識討論專家組基于循證醫學證據及臨床經驗，系統檢索中國知網、萬方、維普及PubMed數據庫中的前瞻性隊列、隨機對照、系統評價和Meta 分析，檢索時間為建庫至2022 年5 月12 日。結合我國發展現狀，經過問題收集、研討和文獻總結等，組織專家共經過5 次正式討論，形成此共識。共識推薦強度由推薦級別及證據等級組成。推薦級別：Ⅰ類（應當實施），已證實和（或）公認有效；Ⅱa 類（實施是適當的），有關證據和（或）觀點傾向于有效；Ⅱb 類（可以考慮），有關證據和（或）觀點尚不能充分說明有效；Ⅲ類（無益或有害），已證實和（或）公認無效并在有些病例可能有害，不推薦應用。

2.共識建議

本共識共包含3 個部分，主要包括對子癇前期的風險評估及篩查方法進行更新調整、子癇前期預防和孕產婦管理措施進行完善補充等方面。

2.1 子癇前期的風險評估及篩查

子癇前期是孕產婦死亡的主要原因之一，嚴重危害母嬰健康，是世界范圍內的公共衛生問題。通過早期確定高危人群，并及時適量給予阿司匹林干預可以有效減少因子癇前期導致的孕產婦死亡，因此子癇前期風險評估和早期篩查是子癇前期防治首先要考慮的問題。

2.1.1 子癇前期風險評估及篩查建議初檢孕周 子癇前期的發病機制尚未闡明，臨床缺乏有效的防治手段，子癇前期早期預測對改善母嬰不良妊娠結局尤為重要。2018 年國際婦產科超聲協會（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG）子癇前期超聲篩查和隨訪指南（以下簡稱“ISUOG 指南”）和2019 年FIGO 指南均推薦所有孕婦應在11 ～13周進行子癇前期篩查。2020 年我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》并沒有給出建議的初檢孕周。通過參考國外指南及國內的診療情況，國內孕婦一般于11 ～13周，完成NT 檢查，胎兒已相對穩定，所以建議孕早期風險評估時間確定在孕11 ～13周。

專家共識：子癇前期風險評估及篩查建議初檢孕周為11 ～13周。（推薦級別：Ⅱa 類）

2.1.2 子癇前期風險評估及篩查建議檢測方法和適用孕周 （1）子癇前期的風險評估從最初單純依靠風險因素發展到結合多指標進行優化。研究表明，由于子癇前期的復雜性，基于母體風險因素的傳統篩查方法預測性能有限，目前最優的篩查方案是結合母體風險因素、生物物理指標和血液生化指標等進行多指標綜合預測。2021 年國際妊娠高血壓研究學會（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）關于妊娠期高血壓疾病的分類、診斷和管理實踐建議（以下簡稱“ISSHP 實踐建議”）推薦聯合母體危險因素、血壓、胎盤生長因子（placental growth factor, PlGF）和子宮動脈搏動指數（uterine artery pulsatility index, UTPI）預測子癇前期。2018 年ISUOG 指南推薦使用母體風險因素+平均動脈壓（mean artery pressure, MAP）+UTPI+PlGF，可有效篩查子癇前期危險人群，孕早期篩查和干預可降低圍產費用。2019 年FIGO 指南推薦全部孕婦應在孕早期聯合篩查子癇前期，最優篩查方案：母體因素+MAP+UTPI+PlGF[可含妊娠相關蛋白A（pregnancyassociated plasma protein-A, PAPP-A）]，當無法測量PlGF 和UTPI 時，可用PAPP-A 篩查高風險孕婦。同年英國國家健康和臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）關于妊娠期高血壓的診斷和管理指南（以下簡稱“NICE 指南”）推薦應用full PIERS 模型和PREP-S 模型進行子癇前期風險評估。2020 年我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》也推薦聯合孕婦風險因素、MAP、PlGF及UTPI進行預測。但是由于種族、環境等諸多因素影響，目前世界范圍內尚無公認的評估模型。研究報道，以經過國際驗證的英國胎兒醫學基金會（The Fetal Medicine Foundation,FMF）競爭風險模型為代表，該模型可確定90%將發生早發型子癇前期（因子癇前期進展而在34 周前終止妊娠的病例診斷為早發型子癇前期）的妊娠11 ～13 周孕婦，以及約75%將發生子癇前期早產的孕婦，陽性篩查率為10%，該預測方法較大提高了早發型子癇前期的檢出率，但對晚發型子癇前期檢出率依然較低。同時，該模型中UTPI 和PlGF 檢測不屬于常規檢查項目，多個標志物的聯合預測提高了檢測成本和操作復雜程度。上述研究說明子癇前期評估模型還需進一步優化和大數據研究論證。

（2）子癇前期在不同的孕期采用不同的檢測方法逐漸成為新的趨勢。既往較多子癇前期研究的預測孕期接近于發病時間錯過了早期糾正胎盤、母體血管功能障礙及改善胎兒預后的良好時機，其預測對改變妊娠結局已無能為力，越來越多的研究致力于子癇前期患者早孕期及中孕期血清生化的改變。研究報道從孕8 ～12 周開始到孕晚期（結束妊娠），患有子癇前期的孕婦體內PlGF 濃度水平一直明顯低于正常孕婦。同時，子癇前期的發病與可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）異常高水平有關，可應用于孕20 周之后子癇前期的短期預測及輔助診斷。這些生化指標在不同孕周檢測的適用性，使子癇前期的早期篩查和孕期監測成為可能。

（3）新的子癇前期檢測方法正在逐步從科學研究到臨床應用。研究發現子癇前期患者的尿液和胎盤組織中含有大量淀粉樣錯誤折疊蛋白和蛋白聚合物，通過其與剛果紅結合的特性，可以預測并診斷子癇前期。同時多項研究表明，胎兒游離DNA 可作為子癇前期風險預測指標，胎兒游離DNA 比例、胎盤特征DNA 甲基化等可以推斷孕婦的子癇前期發病風險。綜合以上檢測方法，經討論評估，形成共識如下。

專家共識：孕早期（11 ～13周）：通過NT 確定孕周后，聯合風險因素、PlGF、MAP、PAPP-A 和UTPI 進行風險評估。孕中晚期（14 周至分娩）：尿液錯誤折疊蛋白進行風險分級，血清學指標sFlt-1/PlGF 比值進行短期預測和輔助診斷。（推薦級別：Ⅱa 類）

注：研究表明，sFlt-1/PlGF 比值對短期預測子癇前期具有臨床價值，sFlt-1/PlGF 比值≤38 時排除1 周內的子癇前期的陰性預測值為99.3%，sFlt-1/PlGF 比值＞38 時預測4 周內的子癇前期的陽性預測值為36.7%；目前多指標聯合預測主要應用于對早發型子癇前期的預防，對于晚發型子癇前期仍需大樣本的臨床試驗研究。適用于中國人群的孕期各階段風險預測模型及閾值設定仍需通過大規模前瞻性臨床研究確定。

2.1.3 血清學指標PlGF 檢測效能 子癇前期風險評估，傳統的基于母體因素的評估方法和新應用于臨床的PlGF 等血清學指標評估方法如果出現矛盾，如何處理？PlGF 是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）家族中的一員，由合體滋養層細胞合成，可以促進新生血管生成，屬于血管生成因子，對胚胎發育有重要作用，是子癇前期預測重要血清學指標。研究發現PlGF 的診斷準確率差異很大，45%～95%，可能與人群類型、分析平臺等相關，PlGF 的檢測效能還需要大規模前瞻性臨床研究進行評估。

專家共識：鑒于PlGF 的診斷準確率差異性，母體因素和PlGF 等血清學指標評估如果出現矛盾，應慎重評估PlGF 實際臨床檢測效能，根據臨床檢測條件，引入其他指標進行綜合判斷，有條件的機構建議多指標聯合篩查。（推薦級別：Ⅰ類）

2.2 子癇前期預防：科學規范應用阿司匹林

研究報道，子癇前期或者胎兒生長受限風險患者阿司匹林預防隨機對照實驗，證實了阿司匹林預防子癇前期的有效性，開啟了之后數十年探討阿司匹林預防胎盤相關妊娠并發癥研究。但由于納入的風險人群、開始使用阿司匹林的孕周、阿司匹林的使用劑量等多種因素的影響，各研究結論并不完全一致。

2.2.1 子癇前期預防性應用阿司匹林的用藥人群選擇 2018 年ISSHP 實踐建議推薦對有子癇前期史、慢性高血壓、糖尿病、BMI ＞30 kg/m、抗磷脂綜合征以及輔助生殖的孕婦應用阿司匹林。2019 年NICE 指南推薦的用藥人群是含有1 條高危因素（妊娠期高血壓疾病史、慢性腎病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血壓等）或2 條以上中危因素（初產婦、年齡＞40 歲、BMI ＞35 kg/m，兩次妊娠間隔＞10 年，子癇前期家族史，多胎妊娠）。2019 年FIGO 指南以及2020 年美國婦產科醫師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）關于妊娠期高血壓和子癇前期指南（以下簡稱“ACOG 指南”）均建議對有子癇前期風險因素的孕婦預防性應用阿司匹林，。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南2020》推薦對有子癇前期史，尤其是較早發生子癇前期史或重度子癇前期史孕婦，對有胎盤疾病史如胎兒生長受限（FGR）、胎盤早剝病史，存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素的孕婦預防性應用阿司匹林。正常妊娠初產婦（妊娠13 ～26 周）阿司匹林預防前瞻性研究顯示，收縮壓為120 ～134 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）亞組中，服用阿司匹林孕婦獲益最大，而健康初產婦不應作為孕期使用阿司匹林預防子癇前期的潛在人群。Meta 分析研究發現阿司匹林可以使子癇前期的發生率降低約10%，但主要的作用在于降低重度以及早產子癇前期的發生率，而且阿司匹林對子癇前期發病率有劑量效應且與服藥孕周相關。國內研究也報道阿司匹林對于降低重度及早發型子癇前期作用較好，但還需更多臨床前及臨床研究證實。以上研究均說明子癇前期預防性應用阿司匹林的局限性。基于河南省的實際情況，在臨床工作中，應慎重看待阿司匹林對子癇前期的預防效果，不應采取模式化的預防措施而造成阿司匹林的濫用。

專家共識：建議僅對高危人群預防性應用阿司匹林，應該綜合其他預防措施進行個體化預防：（1）注意控制影響胎盤建立的內在因素及改善孕期營養、控制合并癥等外在因素；（2）進一步開展針對不同風險人群應用阿司匹林預防子癇前期的有效性研究，以更精細化預防子癇前期。（推薦級別：Ⅱa 類）

2.2.2 子癇前期預防性應用阿司匹林的停藥時間 2019 年FIGO 指南推薦被確定為子癇前期高風險的孕婦阿司匹林預防性應用應從妊娠11 ～14周開始使用直到妊娠36 周、分娩時或被診斷為子癇前期時為止。2019 年NICE 指南推薦從妊娠12 周開始口服阿司匹林（75 ～150 mg/d）直至分娩。2019 年ACOG 指南推薦應在妊娠12 ～28 周（最好是16 周之前）開始使用小劑量（81 mg/d）阿司匹林直至分娩。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》推薦對在妊娠早中期（12 ～16 周）開始每天服用阿司匹林（50 ～150 mg），依據個體因素決定用藥時間，預防性應用可維持到妊娠26 ～28 周。目前為止，綜合各指南及共識，子癇前期預防性應用阿司匹林的用藥時間從孕早期-分娩或確診子癇前期不等，考慮阿司匹林主要是推遲早發型子癇前期（因子癇前期進展而在34 周前終止妊娠的病例診斷為早發型子癇前期）的發病時間，因此專家建議：子癇前期預防性應用阿司匹林用藥時間至少維持至34 周。

專家共識：子癇前期預防性應用阿司匹林用藥時間至少維持至34 周。（推薦級別：Ⅱa 類）

3.子癇前期孕產婦管理

子癇前期孕產婦管理是否可以將子癇前期納入產前篩查。子癇前期是臨床急危重癥之一，病因不清，病情復雜，給診療帶來很大影響。子癇前期分類分層分級管理是科學防控的關鍵。2018 年ISSHP 實踐建議支持將子癇前期早期風險篩查納入當地孕產期保健系統。我國《母嬰安全行動提升計劃（2021—2025 年）》中明確提出：要規范開展孕產婦妊娠風險篩查和評估，注重多學科聯合動態評估和管理，強化產后風險評估，規范有序開展產前篩查和產前診斷。分類分層分級建立子癇前期綜合管理方案勢在必行。分類管理有利于針對性的臨床干預，從而達到預防到診療效益最大化，并有可能推動基礎研究的發展。分層管理是對疾病發展線索步步為營、層層設防，包括風險因素排查，風險預測及監控，首發癥狀識別，靶器官保護等。分級管理意在醫療資源整合全面優化診療，包括醫院級別間的分級管理，各級醫療團隊整體水平整合及提升醫生水平等。

由于河南省地緣遼闊，人口眾多，各地經濟發展不平衡，各級各地醫院醫師的基礎條件和救治能力存在很大的差異，給子癇前期管理的具體實施帶來了巨大的挑戰。值得注意的是2017 年4 月河南省人民政府公布了2017 年全省十件重點民生實事工作方案中，明確規定了要實施“免費開展出生缺陷產前篩查和新生兒疾病篩查”。2018 年5 月起河南省婦幼健康服務信息管理系統全面投入使用，確?！疤岣邒D女兒童健康保障水平”省重點民生實事數據的實時錄入、實時報送、實時統計，實現全省各類婦幼健康服務信息系統與國家婦幼信息平臺的順利對接。專家經討論認為，根據各地的具體實際情況，采用不同的篩查策略在孕早期即對所有孕婦進行子癇前期風險評估及篩查，是目前適合河南地區的經濟可靠的子癇前期風險評估模式，具體篩查方案可以依據當地醫療條件適當調整，同時需嚴格落實子癇前期孕產婦分類分層分級管理制度。

專家共識：將子癇前期納入產前篩查范疇，依托河南省婦幼健康管理平臺，搭建覆蓋河南省全省的孕產婦三級保健管理網絡系統，實現病歷、檢驗結果共享。建議對于所有孕產婦實行篩查，特別是對于有子癇前期風險因素孕婦實行應查盡查，及早篩查。對于篩查評估為高風險的孕婦標記為黃色，專人專案管理，轉診至二級及以上醫療機構進行孕產婦保健或分娩。對于確診為子癇前期的孕婦標記為橙色，專人專案、全程管理、動態監管，轉診至縣級以上危重孕產婦救治中心接受孕產婦保健服務，三級醫療機構完成住院分娩。使所有子癇前期高風險孕婦及可疑子癇前期孕婦形成閉環管理，從而減少因為子癇前期或相關并發癥導致的孕產婦死亡。（推薦級別：Ⅱa 類）

參與本共識制定與討論的專家（按姓氏拼音排序）：陳小江（南陽市臥龍區婦幼保健院婦科 河南 南陽 473000），程曉艷（信陽市婦幼保健院產科 河南 信陽 464000），陳忠平（信陽市人民醫院產科 河南 信陽 464000），馮杏琳（開封市婦產醫院醫學遺傳科 河南 開封 475000），高玉青（周口市中心醫院生殖醫學中心 河南 周口 466000），郭玉生（鶴壁市婦幼保健院婦產科 河南 鶴壁 458000），孔祥東（鄭州大學第一附屬醫院遺傳與產前診斷中心 河南 鄭州 450000），林明（洛陽市婦幼保健院產科 河南 洛陽 471000），宋婕萍（湖北省婦幼保健院優生遺傳科 湖北 武漢 430070），王愛玲（ 焦作市婦幼保健院產科 河南 焦作 454150），王聰慧（鄭州大學第一附屬醫院遺傳與產前診斷中心 河南 鄭州 450000），王慧玲（新鄉醫學院第一附屬醫院婦產科 河南 新鄉 453000），王艷麗（河南省生殖健康技術研究院優生遺傳科 河南 鄭州 450000），韋德華（濮陽市婦幼保健院遺傳與產前診斷中心 河南 濮陽 457000），徐文華（固始縣婦幼保健院外科 河南 信陽 464000），薛秀珍（河南科技大學第一附屬醫院婦產科 河南 洛陽 471000），姚利（南陽市中心醫院產科 河南 南陽 473000），楊少哲（漯河市中心醫院產前診斷中心 河南 漯河 462000），楊小風（鄭州市中心醫院婦產科 河南 鄭州 450000），元媛（安陽市婦幼保健院婦產科 河南 安陽 455000），朱寶生（云南省第一人民醫院醫學遺傳科 云南 昆明 650000），張富青（鄭州市婦幼保健院生殖遺傳科 河南 鄭州 450000），張亞莉（商丘市第一人民醫院婦產科 河南 商丘 476000）