咽喉反流性疾病診治的研究進展

賀 馨，楊 浩,2（通信作者）

（1 遵義醫科大學 貴州 遵義 563000）

（2 遵義醫科大學黔西南附屬醫院耳鼻咽喉科 貴州 興義 562400）

咽喉反流（Laryngeal reflux, LPR）與胃食管反流性疾病（Gastroesophageal reflux disease, GERD）在病理生理、發病機制等方面都有相似之處，因此在研究初期，許多學者認為咽喉反流（Laryngeal reflux, LPR）僅是胃食管反流性疾病（Gastroesophageal reflux disease, GERD）的一種食管外表現。隨著研究的不斷深入，2002 年美國耳鼻咽喉頭頸外科學會正式收錄咽喉反流性疾病（Laryngopharyngeal reflux disease, LPRD）這個名詞。而后，我國多位專家學者根據國內外相關文獻報道及我國國情，于2016 年共同制定了《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識（2015 年）》，并對LPRD 做出明確定義。LPRD 是許多耳鼻咽喉頭頸外科疾病的致病因素之一，國內外LPRD 的相關知識及管理存在的差異較大，臨床工作者在診療過程中存在過度診斷及治療不規范等情況。目前，臨床中現多采用反流癥狀指數量表（Reflux symptom index, RSI）和咽喉反流體征評分量表（Reflux finding score, RFS）評分、質子泵抑制劑（Proton-pump inhibitor, PPI）診斷性治療方法、24 h pH 監測技術診斷LPRD。此外，唾液胃蛋白酶檢測、咽部pH 監測作為新型診斷技術逐步應用于臨床。LPRD 治療方法包括抑酸藥物治療、外科手術治療、心理干預療法等，其中抑酸藥物治療是最常用的方法。本研究就LPRD 診斷及治療的研究進展進行綜述。

1.LPRD 的概述

LPRD是指胃內容物反流至食管上括約肌以上部位（包括咽部、喉部、鼻腔、氣管等部位）引起上消化道、呼吸道的炎性反應，患者通常會伴有一系列癥狀，如咽部異物感、聲嘶、持續性清嗓、聲帶水腫、喉痙攣、喉室消失、肉芽腫等癥狀及體征。流行病學資料顯示，LPRD 患病率和國家地區可能存在一定相關性，英國群體患病率約為34.4%，希臘群體患病率約為8.50%；且我國各地區的患病率也存在差異性，重慶市、武漢市、南京市的患病率約為11.90%、6.68%、3.86%。地域差異、人口分布、性別、年齡等均會導致LPRD 患病率的不同，在目前的社會發展形勢下，人們飲食習慣大幅度改變，LPRD 的患病率也有所提高。

LPRD 的發病機制尚未明確，國內外有許多不同觀點，主要包括：食管上、下括約肌功能減弱及體位因素等；咽喉部黏膜損傷機制（咽喉部黏膜抗酸屏障，胃酸-胃蛋白酶對咽喉部黏膜以及周圍組織的損傷，炎性因子對咽喉部的損傷）；咽喉反流的癥狀及體征形成機制；迷走神經反射機制；精神心理因素及生活飲食習慣；其他因素（耳鳴、肥胖、高齡、腹內壓增高等）。此外，大量研究表明，多數LPRD 患者伴有咳嗽、燒心、胸痛及胃痛等癥，或合并中耳炎、過敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘等相關疾病的病變。說明LPRD 是多病因、多機制相互作用的結果。

2.LPRD 的診斷

2.1 臨床癥狀及體征

LPRD 可引起鼻腔、口咽、喉等部位不同的臨床表現。常見癥狀有持續清嗓，聲音嘶啞，咽部異物感，慢性咳嗽，喉痙攣等；在喉鏡下常見表現有聲帶水腫、充血、白斑，假性聲帶溝，喉部黏膜紅斑、充血，后連合增生等體征。為了提高診斷的準確性，BELAFSKY 等在總結前人的研究基礎之上制定出咽喉Ryan 指數與反流癥狀指數量表（correlation between Ryan index and reflux symptom index,RSI）、反流體征量表（reflux finding score, RFS）。國內外均研究證實了RSI、RFS 量表的臨床實用性、準確性，可作為LPRD 診斷的初篩及LPRD 患者治療后評估療效的輔助工具。

2.2 唾液胃蛋白酶檢測

根據LPRD 的發病機制，如果在唾液、痰液或鼻腔分泌物的樣本中檢測到胃蛋白酶，則說明有胃內容物反流到咽喉部，即可判定咽喉反流的發生。研究發現唾液或痰液胃蛋白酶陽性診斷咽喉反流的敏感性和特異性分別是100%和89%。同時，臨床研究先后通過對LPRD 患者進行唾液胃蛋白酶檢測，證實了唾液胃蛋白酶檢測法簡單、無創且特異性和敏感度較高，進一步說明了唾液胃蛋白酶檢測法臨床診斷價值較高。酶聯免疫法是目前最常用檢測樣本胃蛋白酶濃度的方法，該方法簡單、無創、高效且客觀性強。同時，也可采用免疫組化方法檢測喉黏膜中的胃蛋白酶，但該類方法是一種有創性操作且患者的接受度較低，臨床工作中廣泛開展有難度。相關研究利用膠體金法成功研制了唾液胃蛋白酶檢測試紙條，通過臨床研究證實了該類試紙可作為一項新的無創診斷技術，現該類試紙已聯合RSI、RFS 量表廣泛應用于臨床。由于不同時間唾液或痰液中胃蛋白酶的含量差異較大，診斷LPRD 的唾液或痰液標本取樣時間及濃度標準均存在一定分歧，且缺少大樣本的相關前瞻性研究，需要進一步探討。

2.3 24 h 多通道腔內阻抗聯合pH（Multichannel intraluminal impedance-pH, MII-pH）監測

24 h 動態食管pH 監測技術敏感性和特異性均較高，能對反流做定量分析，檢測H的變化，目前被認為是診斷LPRD 的金標準。多通道腔內阻抗監測（Multichannel intraluminal impedance, MII）技術可鑒別反流物的性質，且能將反流與吞咽區別開。將兩者技術結合發展出的MII-pH 技術兼備兩者優點：可監測酸性及非酸性反流；區分反流物成分；區分反流與吞咽；監測反流物反流高度。MII-pH 監測提高了單獨使用一種技術診斷咽喉反流的準確性和真實性，也是目前較為客觀的診斷方法。但pH 監測和MII 監測均為有創性操作，且因其監測時間長、費用高且操作繁瑣，臨床中患者接受度不高。

2.4 咽部pH（Dx-pH）監測

Dx-pH 監測是直接反映咽喉部反流客觀、無創的檢測方法，易操作、患者耐受好。有研究表明因唾液中胃蛋白酶的檢測和咽部pH 值的監測反映了不同的返流劑，聯合使用2 種方法對LPRD 的診斷具有重要意義。然而Dx-pH 監測技術的診斷尚無統一標準，其特異性和敏感性存在爭議，正常和異常的臨界值一致性存在分歧，且缺少大樣本的前瞻性研究，這些問題均有待在以后進一步研究解決。但Dx-pH 監測作為一種新型的微創技術，可推薦作為LPRD 的診斷及抗反流治療前后的評估。

2.5 質子泵抑制劑（Proton-pump inhibitor，PPI）診斷性治療

PPI 是目前國際上較為公認的治療LPRD 臨床一線用藥，國內有學者采用Mate 分析的方法探討PPI 對LPRD治療作用及安全性，結果顯示，PPI 在改善咽喉反流性疾病患者癥狀方面效果顯著。目前臨床中對疑似LPRD 患者（RSI ＞13 分和或RFS ＞7 分）進行為期8 周的PPI治療，若治療有效即可診斷為LPRD。診斷性治療療效的評估暫無統一標準，大多研究表明RSI 和（或）RFS 量表的得分較基線改善超過50%即可認為有效，亦可采用視覺模擬評分法（Visual analogue scale, VAS）進行療效評分。此外，針對PPI 的療程、劑量等也存在爭議，但較24 h 上消化道pH 監測而言，PPI 診斷性治療具有簡單、無創、敏感度高等特點，大大提高了診斷效率。

3.LPRD 的治療

3.1 一般治療

一般治療的主要措施包括：低脂、低酸、高蛋白、高纖維飲食，避免攝入抑制胃腸蠕動功能類食物（柑橘類水果、碳酸飲料等），戒煙戒酒，減肥，避免午夜間、睡前進食等。《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識（2015 年）》明確指出了反流患者改善生活及飲食習慣的重要性，既往研究也表明在使用抗反流藥物治療時通過健康教育輔以生活和行為習慣的改善能夠提高LPRD 患者的治療效果。因此改變不良飲食及生活習慣，預防和（或）阻止胃內容物反流至咽喉部，對于LPRD 的發生和治療意義重大。

3.2 抑酸藥物治療

抑酸治療是最為常用的治療方式，主要包括PPI、H受體阻滯劑、促胃腸動力藥、胃腸黏膜劑等，其中PPI是目前公認的首選藥物。2005 年美國耳鼻咽喉頭頸外科學會及2008 年美國胃腸病協會先后推薦PPI 抑酸治療為LPRD 的首選策略。《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識（2015 年）》提出將PPI 作為LPRD 一線用藥，并制定出相應治療方案。另外，PPI 聯合促胃腸動力藥的療效優于單一使用PPI 藥物，H受體阻滯劑可作為不能耐受PPI 的患者或急性期治療和維持治療。而長期使用PPI 可導致諸多不良反應，同時增加胃腸道感染、低鎂血癥、骨質疏松、心肌梗死、腎功能障礙、維生素缺乏和電解質轉移以及發展為癡呆癥等風險。針對PPI 的合理用藥劑量、時間等，國內外仍存在很大的爭議，需要進行進一步研究。

3.3 外科手術治療

手術治療主要針對內科藥物治療有效，但停藥后反復復發的患者。此外，當患者內科治療失敗或持續存在危及患者生命的并發癥時也可考慮行手術治療。LPRD 的手術方式主要指食管裂孔修補加胃底折疊術。由于手術本身是一種創傷，且術后部分患者會出現短期吞咽困難等并發癥，術前臨床醫生需要充分評估患者病情，掌握手術指征及要點，確保達到理想手術效果。

3.4 心理干預療法

軀體疾病會對患者的精神心理狀態造成影響，精神心理狀態也能影響軀體疾病的臨床癥狀、治療效果及患者的生活質量水平等，形成惡性循環。有研究表明，LPRD 患者較正常患者更易出現焦慮、抑郁的精神心理狀態，其癥狀會加重患者焦慮抑郁情緒的發生、降低患者生活質量，并影響治療效果，癥狀越重、體征越明顯對患者的情緒及生活質量的影響越明顯。生物-醫學-社會醫學模式強調醫患間是一種互相尊重的、對等的和合作的關系，其要求醫生除關注疾病治療本身外，更要關注患者的情感、期望及對疾病的理解。因此在臨床治療LPRD 過程中，需要注意個體化原則，注重患者的精神心理狀態，為患者進行心理疏導及干預，繼而提高臨床療效。

4.小結

近年來，LPRD 逐步受到臨床的重視，但LPRD 的規范化診療仍無統一的標準。另外，LPRD 發病機制尚無明確定論，目前認為是多個機制共同作用的結果。因此，需要進一步明確LPRD 的病因及發病機制，了解LPRD 的發生發展，為臨床診治LPRD 提供參考。