視神經(jīng)脊髓炎譜系病合并妊娠患者的免疫機(jī)制與治療

芮錢蕓，薛 群（通信作者）

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江蘇 蘇州 215006）

視神經(jīng)脊髓炎譜系病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是以視神經(jīng)炎、長節(jié)段橫貫性脊髓炎為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，大多數(shù)患者血清中存在特異性的水通道蛋白4 抗體（aquaporin-4 antibody,AQP4-ab）。NMOSD 好發(fā)于女性，女性與男性的比例高達(dá)23:1，在AQP4-ab 陽性的患者中比例為9:1 ～10:1，NMOSD 發(fā)病的中位年齡是39 歲，有大約一半的患者是在育齡期。近5 年來NMOSD 和妊娠的研究逐漸成為一個熱點，關(guān)于患者妊娠免疫和妊娠用藥問題也有了更多的情況分析和意見指導(dǎo)，本文綜述了最新的NMOSD 妊娠研究，現(xiàn)報道如下。

1.妊娠與NMOSD 的相互影響

由于罕見病病例數(shù)較少的限制，目前的研究在對NMOSD 妊娠結(jié)局的結(jié)論上尚不能作完全確切的解釋。有研究發(fā)現(xiàn)NMOSD 與不良妊娠結(jié)局如流產(chǎn)和先兆子癇之間有關(guān)聯(lián)，在合并其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病、器官特異性自身免疫病等情況下關(guān)聯(lián)明顯增加。一些研究表明NMOSD 患者妊娠期間、產(chǎn)后3 個月內(nèi)和產(chǎn)后7 ～9 個月存在復(fù)發(fā)風(fēng)險的增加或殘疾程度的加重。除了妊娠階段，NMOSD 疾病的復(fù)發(fā)也與患者血清AQP4-ab 狀態(tài)、緩解期停藥或只有低劑量免疫抑制治療相關(guān)。

對于母體而言，懷孕期間可出現(xiàn)感覺障礙、神經(jīng)性疼痛、運動無力、視覺癥狀、大小便失禁及痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀，在懷孕前3 個月到產(chǎn)后10 d 之間也有對患者橫貫性脊髓炎、嚴(yán)重呼吸道癥狀和癲癇發(fā)作等病情的報道，孕婦產(chǎn)前可出現(xiàn)妊娠期高血壓。產(chǎn)婦死亡或步態(tài)異常的情況尚無相關(guān)報導(dǎo)。對于胎兒而言，關(guān)于胎兒和新生兒不良結(jié)局的報導(dǎo)有流產(chǎn)、死胎、生長受限、早產(chǎn)等，一些有報導(dǎo)新生兒缺乏AQP4 抗體的短暫性重癥肌無力表現(xiàn)、三度先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（母體具有抗SS-A 和抗SS-B 抗體）、腦積水、先天發(fā)育異常（左肺發(fā)育不全和手指融合）以及癲癇發(fā)作，我國的一項多中心研究還觀察到與母體NMOSD 可能相關(guān)的新生兒畸形，如未發(fā)育的外耳、淚囊阻塞和脊柱側(cè)彎。在其他研究中，合并有大約100 個產(chǎn)兒未被報告有任何異常。

2.與NMOSD 妊娠相關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制

妊娠對NMOSD 的負(fù)面影響機(jī)制還沒有得到充分的證實。有研究認(rèn)為懷孕期間的高雌激素水平會促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生、影響抗體的功能、減少自身反應(yīng)性B 細(xì)胞凋亡的同時促進(jìn)外周血B 細(xì)胞的發(fā)育。自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞是NMOSD 母體蛻膜中最豐富的白細(xì)胞，表達(dá)AQP4 的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞也可能存在被細(xì)胞毒性NK 細(xì)胞殺死。妊娠期NMOSD 患者存在T 輔助（T helper, TH）1/T2 和T17/調(diào)節(jié)性T（T）細(xì)胞比率增加，T1 和T17 細(xì)胞是促炎癥細(xì)胞，而T2 和T細(xì)胞是妊娠期維持胎兒母體耐受性的調(diào)節(jié)細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞比率的變化可能是妊娠期疾病活動或妊娠并發(fā)癥如流產(chǎn)和子癇前期的原因。患者自發(fā)性流產(chǎn)還可能與AQP4 IgG 直接介導(dǎo)的胎盤炎有關(guān)。有研究通過動物實驗表明，AQP4 抗體能夠通過血胎盤屏障與胎盤AQP4 結(jié)合，進(jìn)而使母體產(chǎn)生炎性改變、胎盤壞死和流產(chǎn)率增加，但也有研究對NMOSD 患者胎盤進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，胎盤的AQP4表達(dá)沒有明顯下降，在AQP4-IgG 陽性的患者中沒有明顯的胎盤炎或胎盤破壞跡象，此外，AQP4 抗體還可以穿過胎盤，在新生兒血液中發(fā)現(xiàn)，但不會引起疾病癥狀。總之，NMOSD 妊娠的影響機(jī)制復(fù)雜，患者疾病活動的增加和不良妊娠的結(jié)局可能是由多種因素造成，臨床上需與有妊娠打算的患者全面溝通，了解其潛在的風(fēng)險。

3.妊娠期間NMOSD 的治療

一些研究表明，妊娠相關(guān)疾病發(fā)作風(fēng)險的增加與妊娠前1 年內(nèi)曾有復(fù)發(fā)和免疫抑制藥服用情況有關(guān)。當(dāng)前用藥建議主要是基于國內(nèi)外至今的回顧性數(shù)據(jù)、病例報告和前瞻性觀察研究。妊娠期NMOSD 的藥物管理可調(diào)性大，主要以疾病改善或癥狀緩解為目標(biāo)，對于穩(wěn)定期患者，保守（非藥物）治療方法可作為一種選擇，但考慮到NMOSD 妊娠期病情進(jìn)展可能，還是應(yīng)與患者溝通免疫抑制用藥和安全性問題。

3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可作為妊娠期NMOSD 患者急性發(fā)作用藥（大劑量沖擊：1 000 mg/d，5 d，靜脈注射），小劑量（30 mg）口服維持治療。強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍和甲基強(qiáng)的松龍等非氟化糖皮質(zhì)激素的血漿半衰期為1 ～3 h，作用時間為12 ～36 h，皮質(zhì)類固醇激素在妊娠期耐受性良好。此外，由于胎盤代謝作用，最初認(rèn)為激素有致胎兒唇腭裂風(fēng)險的結(jié)論已被否認(rèn)。激素的使用與產(chǎn)科并發(fā)癥（如妊娠糖尿病和高血壓）之間可能存在較小的關(guān)聯(lián)，但總的來說治療益處大于風(fēng)險。哺乳期可使用糖皮質(zhì)激素，母乳中的激素水平通常很低，短期使用不建議停止母乳喂養(yǎng)，對于大劑量治療的患者，理論上可于用藥4 h后哺乳。

3.2 免疫抑制劑

除了皮質(zhì)類固醇外，其他免疫抑制劑是治療NMOSD初發(fā)和復(fù)發(fā)的主要藥物。硫唑嘌呤是妊娠和哺乳期使用的相對安全的選擇，盡管有跡象表明不良預(yù)后的風(fēng)險略有增加，在臨床需要情況下，不論孕周如何都應(yīng)開始使用或繼續(xù)使用。他克莫司已被證實有效預(yù)防NMOSD 復(fù)發(fā)，但不是一線治療藥，人類研究中致畸風(fēng)險較低，但是存在新生兒高血壓、高鉀血癥和早產(chǎn)的副作用。妊娠期和哺乳期禁用的藥物包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯和甲胺蝶呤，它們有自發(fā)性流產(chǎn)和先天性致畸的高風(fēng)險，米托蒽醌的卵巢毒性可致永久性不孕且在母乳中大量出現(xiàn)。

3.3 單克隆抗體

近年來妊娠治療觀察的熱點。單克隆抗體直到孕中期才被轉(zhuǎn)運至胎兒。鑒于它們對B 細(xì)胞的長期作用和大約三周的半衰期，在受孕前使用利妥昔單抗和Inebiluzumab 可預(yù)防NMOSD 疾病復(fù)發(fā)而不會使胎兒受到潛在的有害影響。NMOSD 目前有限的數(shù)據(jù)表明，除了可逆的血液學(xué)異常之外，妊娠前和妊娠期間使用利妥昔單抗的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險不會增加。由于它們的高分子量，母乳中利妥昔單抗?jié)舛鹊停搽y以在胃腸道被吸收。美國風(fēng)濕病學(xué)會和NMOSD 專家都推薦符合條件的患者孕前使用利妥昔單抗，必要情況下也可以在妊娠期使用，但嬰兒要注意監(jiān)測B 細(xì)胞計數(shù)并接種疫苗，在利妥昔單抗治療期間支持母乳喂養(yǎng)。

3.4 其他免疫治療

可在對激素沖擊反應(yīng)差時可聯(lián)合使用，不支持作為唯一的治療，在懷孕和哺乳期被認(rèn)為是安全的，有研究發(fā)現(xiàn)使用IVIg 的孕婦胎兒出生體重較輕，但這不能直接歸因于妊娠期用藥，這可能是由其他混雜變量引起。血漿置換與妊娠期間不良反應(yīng)的風(fēng)險增加無關(guān)，可在臨床醫(yī)師風(fēng)險-效益評估后使用。免疫吸附，即血漿部分被分離出來后通過一個快速的免疫球蛋白和補(bǔ)體吸附過程后回輸體內(nèi)，比血漿置換更有效地減少抗體負(fù)擔(dān)。目前尚不清楚它與妊娠或哺乳期臨床不良反應(yīng)的相關(guān)性。

4.小結(jié)

綜上所述，考慮到NMOSD 妊娠的影響機(jī)制復(fù)雜，每次疾病的復(fù)發(fā)可產(chǎn)生累積效應(yīng)，最終可導(dǎo)致永久性殘疾，患者在妊娠全程都必須仔細(xì)監(jiān)測血壓、胎兒狀態(tài)和神經(jīng)功能。妊娠期即使是使用安全性高的藥物也可能具有一定的潛在風(fēng)險，必須與患者仔細(xì)溝通和風(fēng)險-效益評估，目前硫唑嘌呤、單克隆抗體如利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素似乎相對安全，是懷孕期間可選擇的藥物。血漿置換或免疫吸附可為替代性的治療方案，但其對于妊娠結(jié)果的影響尚未明確。由于NMOSD 是罕見的疾病，今后還需要進(jìn)一步地多中心合作研究，以努力為計劃懷孕的NMOSD女性患者提供安全可靠的妊娠咨詢和治療方案。