Wiskott-Aldrich綜合征繼發系統性紅斑狼瘡1例報告并文獻復習

葉秋鳳，王勇，李健，王源

廈門長庚醫院兒科，福建 廈門 361028

Wiskott-Aldrich綜 合 征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）又稱為濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征是一種極少見的嚴重的X-連鎖原發性免疫缺陷病，在活產男嬰中的發病率為1/100～10/100萬，臨床上以血小板數量減少伴血小板體積減小、反復濕疹、原發性免疫缺陷、易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤為特點。自身免疫性疾病是WAS最常見的嚴重并發癥之一，有40%～70%的WAS存活患兒將繼發自身免疫性疾病。但目前國內對WAS繼發自身免疫性疾病的報道較少，對WAS繼發系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）迄今尚未見文獻報道。通過回顧性分析福建醫科大學附屬協和醫院2014—2020年收治的WAS患者，發現1例WAS繼發SLE患兒，該文將患兒的臨床資料結合相關文獻進行分析，現報道如下。

1 病例資料

患兒，男，11歲，以“血小板減少10年余，皮疹20 d，發熱1 d”于2020年2月首診福建醫科大學附屬協和醫院。10余年前（8月齡）因“皮膚瘀點瘀斑”就診當地醫院，查血常規：血小板計數（PLT）10×10/L，平均血小板體積（MPV）7.0 fl（正常值6.4～12.1 fl），白細胞計數（WBC）及血紅蛋白（Hb）正常；骨髓常規：巨核細胞增多伴成熟障礙。診斷血小板減少性紫癜，予地塞米松0.5 mg/(kg·d)+靜脈丙種球蛋白（IVIG）總量2 g/kg治療5 d后，皮膚瘀點瘀斑消退，PLT最高升至25×10/L。之后不規則口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)及間歇性IVIG 0.4～1.0 g/(kg·d)維持治療，PLT波動于（8～22）×10/L。期間患兒無濕疹及反復嚴重感染病史，體格發育落后于同齡兒童。入院前20 d出現可觸性皮疹（非出血性），首現于足底，后蔓延至雙下肢及全身，顏面部及雙下肢最為明顯，陽光照射后暴露部位皮膚皮疹可加重，愈合部位遺留色素加深。入院前3 d高熱，體溫最高40℃，無咳嗽、腹瀉、關節腫痛，于當地醫院予甲強龍2 mg/(kg·d)及IVIG 0.4 g/(kg·d)治 療5 d后，病 情 無 好 轉 轉 診該院。

入院體檢結果如下：血壓106/70 mmHg，身高122 cm，體質量22 kg；神志清楚，體型瘦小，急性面容，無貧血、黃疸外觀，呼吸平穩。全身皮膚可見鮮紅色、棕色片狀皮疹，顏面、下肢為著，雙側面頰部皮疹呈蝶形，少量脫屑、皮疹高出于皮面，無破潰、滲液。雙側頸部、耳后、頜下、腹股溝、腋窩等淺表淋巴結腫大，約黃豆至花生大小。心肺查體無陽性體征，肝右肋下4.5 cm可及，質中，邊鈍，表面光滑，無觸痛，脾未觸及腫大，四肢關節無腫脹、觸痛。

輔助檢查結果如下。血常規：WBC 18.85×10/L，中性粒細胞計數11.5×10/L，Hb 144g/L，PLT 33×10/L，MPV 6.0 fl。補體C、補體C明顯下降?？购丝贵w譜：ANA斑點型，抗體抗體核型（均質型），抗核抗體滴度（≥1:1 000，++），抗核小體抗體（+），抗線粒體抗體M2（+），抗SM抗體（陰性），抗ds-DNA抗體（陽性，48.98 IU/mL）（正常值0～7 IU/mL）?？剐牧字贵w：146.05 GPL/mL（正常值＜18 GPL/mL）?？怪行粤＜毎|抗體：弱陽性。結核感染T細胞檢測：陰性。Coomb's試驗：陰性。血小板抗體：陰性。肺部CT：肺尖團塊影，真菌感染。左側腕關節骨齡：相當于5周歲。心臟彩超、腹部彩超、顱腦MR：均未見明顯異常。

初步診斷：SLE、肺部感染。予甲強龍2 mg（/kg·d），羥氯喹，同時用舒普深抗感染、伏立康唑抗真菌治療后，體溫正常，皮疹消退，復查肺部CT提示：肺尖團塊較前吸收。改治療方案為強的松1 mg（/kg·d）、伏立康唑口服，血小板波動范圍（20～30）×10/L。2020年5月9日患兒出現腹痛、肛周膿腫、睪丸腫痛、血壓升高，再次入院。查血培養：鮑曼不動桿菌。彩超提示：右側精索末段腫大，走行扭曲，右側睪丸腫大，實質回聲不均伴無明顯血供。予抗感染治療，同時行急診切除右側睪丸。病理提示睪丸組織高度淤血，伴血栓形成、出血，曲細精管生精細胞變性、壞死，符合睪丸缺血性壞死，考慮與睪丸扭轉相關。考慮患兒幼齡發病，免疫治療反應不良，疾病發展至SLE合并嚴重感染，需除先天性免疫缺陷病可能，行全外顯子檢測。感染控制后繼續口服強的松、羥氯喹治療。

5月21日患兒出現消化道大出血、失血性休克。予輸注懸浮紅細胞、單采血小板、禁食、制酸、補液等治療。同時急診行腸鏡檢查，明確橫結腸出血，呈單發的巨大火山樣潰瘍，深達肌層，并破損血管，即行出血灶鉗閉術止血，糾正休克。全外顯子檢測結果：檢出WAS基因的半合子突變，EXON 10 c.961C＞T，p.Arg321Stop，182見圖1，為WAS致病性突變。修正臨床診斷：WAS綜合征繼發SLE。6月21日患兒再次出現血便，予靜脈輸注血小板、奧曲肽、酚磺乙胺治療后，大便轉黃。繼而患兒出現發熱、呼吸困難、血氧飽和度下降。查肺部CT提示：雙肺多發斑片、實變影。考慮狼瘡性肺炎，予甲強龍（20 mg/kg）行沖擊治療，羥氯喹、嗎替麥考酚酯行免疫抑制治療，呼吸機輔助呼吸?；純喝苑磸透邿幔尾坎∽冞M展，考慮SLE活動不能控制。家屬要求放棄治療，辦理自動出院后數日死亡。

圖1 一代測序驗證圖：EXON10 c.961C＞T,p.Arg321Stop,182Figure 1 First-generation sequencing validation map:EXON10 c.961C＞T,p.Arg321Stop,182

2 病例討論及文獻復習

WAS患兒的臨床表現存在明顯異質性，國際WAS評分標準含有血小板計數降低、血小板平均容積（mean platelet volume,MPV）縮小、感染嚴重程度和濕疹，以及是否繼發自身免疫性疾病或惡性腫瘤等，賦以不同分值（1～5分），以反映病情嚴重程度，按嚴重程度分為：間歇性X-連鎖血小板減少癥（Intermittent X-linked thrombocytopenia,IXLT）、X-連鎖血小板減少癥（X-linked thrombocytopenia,XLT）、X-連鎖粒細胞減少癥（X-linked neutropenia,XLN）及典型WAS。該患兒8月齡開始出現持續血小板減少，在繼發SLE前，無濕疹、嚴重感染史，表現為XLT，但繼發SLE后合并重癥感染，檢出WAS基因致病性突變，故患兒可診斷WAS（評分5分）。根據2012年SLE國際合作組織修訂的診斷標準，患兒見蝶形紅斑、盤狀紅斑，PLT下降，抗核抗體、抗ds-DNA抗體陽性，補體C、C降低，故SLE診斷成立。因此，患兒最終可診斷為WAS繼發SLE?；仡櫥純翰〕?，考慮延誤診斷的原因：①患兒發病初期缺乏典型WAS的表現，如MPV縮小、濕疹、便血、感染等；②臨床醫生對WAS的認識不足，患兒起病年齡小，免疫治療效果不良時未能及時行遺傳性血小板減少癥相關基因的篩查。

WAS基因位點在X染色體上的Xp11.22-p11.23，其編碼的WAS蛋白（WAS protein，WASp）參與肌動蛋白形成，可見在非紅系造血干細胞及免疫活性細胞中表達，當機體接受外界刺激時，其在免疫過程中起重要作用。WAS基因突變可導致表達為截短型蛋白、或者WASp表達降低甚至缺失，造成蛋白結構或功能異常，使得T淋巴細胞、B淋巴細胞及血小板等細胞功能缺陷導致免疫缺陷，并且隨年齡的增加，免疫缺陷程度逐漸加重。目前發現的WAS基因突變＞400種，WAS基因特定區域突變、突變類型以及WASp表達狀態與臨床分型密切相關，對疾病診療選擇有根本性的影響。該院實驗室未開展WASp表達率的檢測，但該患兒全外顯子檢測結果為外顯子10突變。其可導致WASp的富含脯氨酸的結構域改變，推測WASp為表達不完全，并非功能完全缺失，臨床表現為XLT。這與該患兒的早期非典型WAS的臨床表現相吻合。

WAS患者繼發的自身免疫性疾病中，最常見的是自身免疫性溶血性貧血（36%），其次是血管炎（29%，包括腦血管炎）、關節炎（29%）、中性粒細胞減少癥（25%）、炎癥性腸病（9%）和免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA）腎?。?%）。WAS患兒易患自身免疫病可能的機制包括：調節性T淋巴細胞降低或缺乏，使T淋巴細胞功能下降和干擾素等細胞因子生成不足；B淋巴細胞平衡失調，導致抗體生成異常和易產生自身抗體，及自然殺傷細胞功能異常；異常中性粒細胞導致固有免疫細胞和自身反應性B細胞過度激活；WASp缺乏可影響T細胞抗原受體（T cell antigen receptor,TCR）誘導的CD4T細胞分泌Fas配體和其他分泌顆粒成分，進而誘導免疫細胞凋亡。另外，WAS患者T細胞及B細胞的功能缺陷，往往會降低抗原及凋亡物質清除率，而凋亡物質清除率的降低則與SLE自身抗體的積累有關。該患兒臨床表型為SLE，但在其疾病進展過程中，自發現可觸性皮疹后急劇惡化，合并結腸潰瘍以及睪丸缺血性壞死，后期出現嚴重的肺部彌漫性改變，結合其存在D-2聚體升高及狼瘡抗凝物陽性，推測其存在狼瘡相關性血管炎以及累及多臟器的可能性。臨床對于兒童SLE早期采用免疫抑制治療過程難以達到抑制患兒自身免疫反應、非特異性炎癥和降低SLE活動性的目標值；而長期大劑量丙種球蛋白支持，可能改善患兒免疫缺陷狀態；提示治療后反應不良需思考原因時，關注存在免疫缺陷的可能性。

檢索文獻，目前僅報道1例WAS繼發SLE。一例意大利患者（WAS家系第Ⅳ代），在12個月時出現皮膚瘀點瘀斑，PLT 24×10/L，骨髓常規無異常。結合家族史，診斷X-連鎖血小板減少癥。10歲時診斷哮喘。12歲時出現關節痛，蛋白尿，血肌酐升高，補體C、C下降，抗核抗體、抗ds-DNA均陽性，抗SM抗體及抗心磷脂抗體陰性，腎活檢提示狼瘡性腎炎；修正診斷為WAS繼發SLE。13歲時，予血漿置換、口服強的松和硫唑嘌呤治療，關節痛緩解；1個月后因白細胞減少，停用硫唑嘌呤和血漿置換；幾周后，患兒再次出現肌關節痛和腎功能惡化（血清肌酐水平從115 μmol/L上升至160 μmol/L，蛋白尿0.6 g/d），予加用IVIG 400 mg/（kg·d）3 d，環磷酰胺（50 mg/d），繼續強的松治療。18歲時，由于腎功能惡化，環磷酰胺加量至100 mg/d，強的松加量至25 mg/d；兩個月后因合并出血性膀胱炎和肺纖維化，停用環磷酰胺；肺纖維化在6個月內自行恢復；之后強的松減量為隔天口服15 mg。29歲時，WAS基因檢測到g.257G＞A半合子突變，患者母親具有同樣的雜合子突變，而患者父親WAS基因無突變?；颊遅ASp表達為正常對照的0.38倍。隨訪期內，患者仍存活，但血清肌酐水平進行性升高（13歲88 μmol/L，22歲上升至177 μmol/L，28歲上升至265 μmol/L）；未檢測到血小板相關IgG；血清免疫球蛋白濃度保持在參考值范圍內。

治療方面，典型WAS患者，造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）是目前已知唯一可靠的根治手段，且有良好的遠期預后。有臨床試驗已表明，應用基因編輯技術對患者造血干細胞的缺陷基因進行修飾，再行自體干細胞移植，可避免同種異體反應的風險，使矯正的免疫功能更穩定地發揮作用，獲得較好的臨床改善效果；對于較嚴重的典型WAS患者，近年來使用逐漸完善的基因修飾的自體干細胞移植或將成為治療WAS的新標準。有研究顯示，確診年齡＜1歲組和≥1歲組中，WAS評分達5分（繼發自身免疫性疾病或腫瘤）患者所占比例分別為11.1%和44.4%，提示隨著年齡的增長，繼發自身免疫性疾病或惡性腫瘤的發病率逐漸升高。而一旦出現典型的自身免疫性疾病或惡性腫瘤表現，則對常規治療方案的反應不良，同時增加嚴重合并癥，疾病逐漸復雜化，增加治療難度，最終可能失去最佳移植的時機，導致不良結局。由于WAS疾病狀態無法自行逆轉，其病情總體趨勢不可逆，故建議非典型WAS也應長期隨訪和定期進行嚴重程度評分，盡早進行HSCT治療，能改善預后，延長生存期。

綜上所述，非典型WAS病例，在疾病初期可僅表現血小板減少，若不能早期診斷，及時干預，隨年齡增長，病情可進展至繼發自身免疫性疾病或惡性腫瘤。對于嬰兒期起病的血小板減少且免疫治療效果不佳的男性患兒，診療過程需注意鑒別遺傳性血小板減少癥可能，早期積極進行基因檢測以明確診斷，有條件者，推薦行WASp定量檢測，利于預估疾病進展狀態；若有合適供者，建議盡早進行造血干細胞移植，糾正免疫缺陷狀態，有利于提高總體生存率及生活質量，避免繼發自身免疫性疾病或腫瘤。