中藥飲片保質期與有效期文獻計量學分析

王 云 宋亞南,2 張 村

(1 中國中醫科學院中藥研究所，北京，100700；2 山東第一醫科大學藥理學研究所，泰安，271016)

中藥飲片作為臨床處方藥品，在貯藏保管過程中易發生各種變化，應當以有效期進行管理以確保中醫的臨床療效。《中華人民共和國藥品管理法》第49條第3款第1項及第3項分別規定：未標明有效期或者更改有效期的、超過有效期的按劣藥論處。但鑒于中藥飲片成分復雜、有效成分不明確，其有效期的制定存在較大的難度。國家至今尚未頒布中藥材及飲片實施有效期、保質期管理的相關規定，給中藥飲片的生產、流通、使用及監管帶來一定的困難。在此背景下，開展中藥飲片保質期或有效期研究對于確保中藥飲片質量具有重要的意義。

本文以國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)為數據來源，通過調研中藥(中藥材和飲片)的保質期或有效期的文獻，結合文獻計量學研究方法，分析中藥(中藥材和飲片)保質期與有效期的管理現狀、存在問題、研究方法及評價指標等，為藥品監管部門制定中藥(中藥材和飲片)保質期或有效期的相關法規提供文獻依據。

1 資料與方法

1.1 文獻數據來源 以國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)為數據來源，以“中藥(中藥材和飲片)and有效期”或“中藥(中藥材和飲片)and保質期”或“中藥(中藥材和飲片)and效期”作為關鍵詞或者主題詞，所有數據的提取日期自1979年1月1日截止到2021年12月31日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 1)明確記載中藥(中藥材和飲片)和保質期的文獻；2)明確記載中藥(中藥材和飲片)和有效期的文獻；3)明確記載中藥(中藥材和飲片)和效期的文獻。

1.2.2 排除標準 1)檢索到有效期和中成藥的文獻信息予以排除；2)檢索到保質期和中成藥的文獻信息予以排除。

1.3 數據規范 1)根據納入標準及排除標準，對檢索的相關文獻確認后，納入合格文獻。建立文獻分析數據庫，所錄入的文獻以原文內容為準，原則上不做修改與轉換。2)按照規范設定格式錄入檢索到的中藥材、飲片保質期或有效期或效期的相關信息，所提取的知識字段包括必要性、評價指標、影響因素、研究方法、制定原則、有效期限、存在問題及建議等信息。

1.4 文獻數量及分類 經數據庫檢索、篩選，獲取中藥(中藥材和飲片)保質期或有效期或效期的相關有效文獻共85篇，其中關于保質期的文獻26篇，有效期或效期的文獻59篇；文獻類型包括研究型論文、綜述性論文，以及報刊等論述性文章。本文將對以上檢索到的文獻進行分類分析。

2 結果

涉及中藥(中藥材和飲片)質量相關影響因素的文獻共10篇。包含中藥產地、栽培、采收相關的文獻4篇，中藥產地初加工和炮制相關的文獻4篇，貯藏條件相關的文獻6篇，包裝材料相關的文獻6篇。

2.1 與中藥(中藥材和飲片)質量相關的影響因素

中藥(中藥材及飲片)保質期的制定是一個復雜的過程，影響飲片質量的保質期因素較多，如采收時間、初加工時間和方法、包裝、藥材本身質地及品種特性等都會對藥品保質期產生影響[1]。

2.1.1 中藥(中藥材和飲片)產地、栽培條件、采收時間對藥材保質期的影響 中藥(中藥材和飲片)的初始質量容易受到產地、栽培條件、采收時間等多種因素影響。同一中藥的不同品種、不同產地，其藥效成分的含量相差較大。如黃連主要包括味連、雅連、云連3個品種，其小檗堿含量在5.5%～7%之間，不同產地的味連，小檗堿含量差異達5倍以上。此外，采收時間也會影響藥效成分的含量，老中醫常用諺語表示茵陳的采收時間為3～6月，“三月茵陳四月蒿，五月六月當柴燒”，這些均會影響中藥的保質期[2]。

2.1.2 中藥飲片產地初加工和炮制等對保質期的影響 中藥材產地加工是保證臨床療效的關鍵環節,干燥是為了防止霉變、蟲蛀、泛油等現象發生的重要方法，大部分新鮮的植物類中藥材都需要經過干燥。適宜的干燥方法，會較好保存藥材的有效成分，防止有效成分降解、轉化。如當歸的干燥方法主要包括晾干、曬干和陰干，陰干的當歸在貯藏過程中易出現蟲蛀現象，其保質期較其他2種方法應適當縮短[3]。

中藥飲片加工分為凈制、切制和炮炙3個工序，在炮炙的過程中，由于添加輔料和生產工藝不同，飲片的穩定性也有所區分，保質期的長短也不盡相同。常用的輔料包括液體輔料酒、醋、蜜等；固體輔料鹽、姜、伏龍肝、蛤粉等，炮制方法包括蒸、炒、炙、煅等。如黃芩藥材在炮制成黃芩片時，要置沸水中煮10 min，悶透，切薄片，或者蒸30 min，切薄片再干燥，這樣可避免黃芩苷水解，減少有效成分的流失，從而延長黃芩的保質期[4]。

加液體輔料炮制的飲片，如醋炙品、蜜炙品，易發霉、生蟲，保質期可較生品適當縮短；酒炙品、鹽炙品，因本身輔料具一定防腐殺菌作用，保質期可較生品適當延長；經煅炭和炒炭的飲片，質量相對穩定，保質期可較生品適當延長[5]。

2.1.3 中藥(中藥材和飲片)飲片的貯藏條件對保質期的影響 貯藏條件是影響中藥(中藥材和飲片)質量的重要因素之一，中藥保質期的制定與貯藏條件密切相關，在標示保質期的同時須標注飲片的貯藏條件，中藥飲片貯藏合適可延長中藥的保質期。有研究者考察了不同貯藏條件對淫羊藿藥材的影響，常溫貯藏2年后淫羊藿苷含量降幅達25%左右，總黃酮含量降幅達32%左右，常溫避光貯藏法和冷藏法變化較小，淫羊藿苷含有量降幅不超過15%，總黃酮含有量降幅為24%左右，綜合來看，淫羊藿的貯藏為常溫避光貯藏不超過18個月[6]。此外，還有研究者考察了醫院庫房不同貯藏條件下對石菖蒲質量的影響，結果發現石菖蒲飲片貯藏時間越長，周圍環境溫度越高，其揮發性成分降低越多。建議石菖蒲飲片貯藏在2～10 ℃的環境中，入庫后應盡快使用[7]。

2.1.4 中藥飲片包裝材料對保質期的影響 包裝材料的選擇，也是制定中藥飲片保質期的一個重要因素。根據中藥飲片不同性質選擇不同的包裝材料及方式，如易吸潮、返油、生蟲、有揮發性的飲片宜選擇真空包裝機包裝，抽出包裝袋的空氣，可以延長中藥飲片的貯存期，最大限度地保證中藥飲片的質量。如黃芪可采用陰涼非真空塑包包裝[8]；熟地黃可采用藥用鋁箔袋包裝[9]；苦杏仁可采用鋁箔/聚乙烯復合膜袋，真空冷藏等[10]。

同時大小包裝對中藥飲片的質量影響也很大，小包裝飲片受環境等人為因素影響相對較小，包裝材料一般采用PE塑料袋、鋁箔袋、聚丙烯塑料袋和牛皮凝膜紙袋等，但這些包裝材料并不都符合《小包裝中藥飲片醫療機構應用指南》的規定，并且該指南也未對包裝材料做具體的質量要求，只能相對參考《國家藥包材標準》要求[11]。建議借鑒食品包裝材料的質量要求，制定相應的限定標準。大包裝由于開封后供調配的時間可能會較長，易受環境等人為因素影響[12-13]。

2.2 中藥(中藥材和飲片)保質期的評價指標 涉及中藥(中藥材和飲片)保質期評價方法的文獻共20篇，其評價指標主要包括含量指標、感官指標、水分，此外還包括藥效指標、微生物等。其中含量指標和感官指標居多，相關文獻17篇，含量指標主要采用高效液相色譜法、近紅外等方法檢測；感官指標主要采用電子鼻、電子眼等方法檢測。根據文獻報道列舉部分飲片保質期研究方法和保質期范圍。見表1。此外，還有研究者在研究熟地黃飲片、了哥王飲片時對藥材外觀、水分、灰分、薄層、浸出物、含量進行了測定，預測他們的保質期；還有研究者結合微生物含量預測當歸、酒炙大黃等飲片的保質期[14-17]。

表1 中藥(中藥材和飲片)保質期評價方法

2.3 中藥(中藥材及飲片)保質期及有效期研究方法 在14篇研究中藥有效期的文獻中，采用加速試驗的中藥有16種，包括采用經典恒溫法8種，采用初勻速法4種，其他加速試驗4種。川丹皮、五味子、當歸、苦杏仁等也采用了多種實驗方法相結合，以求提高有效期預測的準確率。見圖1。

圖1 中藥有效期的研究方法

研究中藥保質期的實驗性論文共6篇，涉及當歸、防風、金銀花、黃芩4種中藥，采用的方法包括經典恒溫法、留樣觀察法結合高壓液相色譜法，微生物限度檢查(評價湯劑包裝機小包裝中藥煎膏劑)和紅外光譜法結合高壓液相色譜法。

目前，判別中藥(中藥材及其飲片)變質與否及確定有效期的方法主要包括感官鑒別和以原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則開展的藥物穩定性方法，如留樣觀察法、初均速法、經典恒溫法等，2種方法各有利弊，感官鑒別又稱經驗鑒別，主要憑借眼觀、手摸、鼻聞、口嘗等感官經驗，用最原始的方法判斷藥材、飲片的質量，簡單直接，不過只有當出現明顯的霉變、蟲蛀、走油、泛酸、變色、變味等現象時方視為變質，對于較為微小的質量變化或輕微的變質現象較難鑒別。目前，針對此缺點，開發了一種基于仿生技術(電子眼、電子鼻、電子舌等)的樣品檢測技術檢測中藥是否變質[33]。

2.3.1 長期穩定性試驗 長期穩定性試驗是在接近藥物實際貯藏條件下考察藥物在一段時間內的質量變化，可為制定藥物的有效期提供依據，是藥品有效期測定的經典方法，被廣泛用作中藥(中藥材及飲片)有效期的研究[34]。有學者研究采用長期穩定試驗發現，小包裝地黃飲片在溫度25 ℃、相對濕度60%條件下可儲存6個月以上，小包裝葛根飲片在相同條件下穩定性超過12個月[35-36]。

2.3.2 恒溫加速試驗 目前，恒溫加速法在薄荷、丁香、郁李仁、苦杏仁等藥材的相關研究中取得了一些成果。有研究者采用恒溫加速試驗研究郁李仁和丁香的有效期，結果表明，郁李仁中苦杏仁苷和丁香中的丁香酚的含量符合一級反應規律，在20 ℃貯存時，郁李仁的有效期為1 832 d，丁香的有效期為900 d[28,22]。

2.3.3 初均速法 初均速法是一種研究藥物穩定性的常用方法。王金梅等[26]以揮發油和薄荷的主要揮發性成分胡薄荷酮及異薄荷酮為指標，采用初勻速溫度加速試驗法預測了薄荷的有效期，建議薄荷20 ℃以下貯藏，有效期為2.88年[6]。

2.3.4 留樣觀察法 留樣觀察法是長期穩定性實驗的另一種形式，也被廣泛應用。葛朝暉和張海娟[37]以綠原酸和木犀草苷為指標，采用留樣觀察結合高壓液相色譜法預測了滾筒殺青、烤房烘干和自然晾干3種炮制方法制備所得金銀花的保質期，建議金銀花的保質期為1年[7]。

2.3.5 智能感官仿真技術 智能感官仿真是一項基于仿生技術(電子眼、電子鼻、電子舌等)的樣品檢測技術。其原理是通過模擬人類視覺、嗅覺、味覺等電子感官智能分析系統，建立樣品外觀性狀與內在品質的關系模型，對樣品進行精確檢測和判斷[33]。目前，智能感官仿真技術已被廣泛用于食品儲藏時間的檢測。如有學者建立了瓜片茶儲存時間的電子鼻分類方法[38]；基于電子舌系統進行雞蛋的新鮮度檢測[39]；基于電子鼻技術對芒果的儲存時間進行了預測研究[40]。有研究者曾提出，嘗試將電子眼和電子鼻引入中藥質量評價領域，將主觀的傳統性狀描述客觀化、數字化，為科學有效制定中藥貯存有效期提供了新的方法[37]。目前，已有研究者將電子鼻技術引入中藥不同貯藏時間的研究中，可為中藥有效期的制定提供依據。如利用電子鼻技術結合人工神經網絡建立了判別模型對不同貯藏時間(1年、2年和3年)西洋參進行了鑒別研究[41]。

2.4 中藥(中藥材和飲片)有效期確定的原則及經驗分類

2.4.1 有效期確定的原則 涉及中藥(中藥材和飲片)有效期確定原則和經驗分類的文獻共11篇。分類原則相關的文獻9篇，經驗分類的相關文獻7篇。

依據國家食品藥品監督管理局的相關規定，對所有的化學藥品、生物制品都已實行了有效期管理。確定藥物的有效期的一般原則可見《中華人民共和國藥典》(2020版)第二部附錄《原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》，其中規定藥物有效期一般根據藥物的長期穩定性試驗結果確定。目前中藥新藥參照化學藥品執行。但中藥飲片品種多、來源復雜、炮制規格講究，按藥品有效期的確定辦法去執行不太現實。綜合文獻[42-44]，主要包括2類分類原則。見表2。

表2 有效期確定的原則

2.4.2 有效期的經驗分類 由表3可知，前2種方案類似，第3種與前2種的區別之處在于第3種將礦物類、化石類、貝殼類飲片，麻醉藥品、醫療用毒性飲片的保質期定為5年。第4種方案將礦物類、動物貝殼類飲片的保質期定為8年。第5種方案，根據中藥來源類別制定；第6種方案，將特殊管理、礦物類等穩定性較好的藥材保質期定為6年，易生蟲、霉變的藥材定為2年。6種方案共同之處在于都將易揮發、變色飲片的保質期定為1年左右。在性質較為穩定的、特殊管理的藥材上分歧較大。經驗法確定的保質期只能作為指導性意見，具體的藥材保質期還須通過實驗研究確定。

含糖、淀粉多，易吸潮、蟲蛀、霉變、易揮發、變色的中藥飲片，保質期的期限一般可設定在1年左右；化學性質較穩定、容易保存的飲片，保質期的期限一般可設定在2～3年；礦物藥、貝殼類、化石類飲片，保質期設置不超過10年。不可再生和稀有的中藥資源如龍骨、琥珀、麝香等，即使超了保質期，應對其有效成分重新測量，合格的應延長其保質期[51]；對于一些藥物，如石斛、麥冬等藥材，為提高藥效甚至要用鮮草入藥。

3 討論

3.1 產品保質期、有效期及效期介紹 目前，飲片生產企業常以有效期或保質期規定飲片產品的質量保證期限。

保質期是指“產品在正常條件下的質量保證期限”[21]；超出保質期后，藥品不良反應增加，甚至產生毒性反應，藥物的半衰期變短，療效降低。

有效期是指藥品在規定的貯存條件下能夠符合質量標準要求，保證藥品質量的期限，一般為藥效損失10%所需的時間，即藥物主要成分在室溫下降解10%所需的時間[52]。有效期是控制藥品質量的重要指標，能夠體現藥物內在質量的穩定和安全的期限[53]。中藥、天然藥物的有效期主要通過穩定性研究中的長期試驗來確定。

“效期”的使用源于西藥，最早從生物制品開始，如各種疫苗、白蛋白及血漿制品，發展至今臨床需要的自配制劑(制劑的效期不應超過原料藥有效期的規定)。

中藥有效期或保質期的制定，一般按照中藥材-中藥飲片-中成藥的順序確定有效期。原料藥是中藥材，首先必須制定出原料藥的有效期，然后根據各類藥材的不同炮制加工，再制定出中藥飲片的有效期，最后制定中成藥的有效期。

3.2 有效期發文數量及主要內容 在59篇中藥有效期的文獻中，追溯到監管機構的占8.47%，醫院占45.76%，學校以及其他機構或平臺占45.76%。見圖2。74.58%的文獻針對中藥是否應該制定有效期、如何制定有效期等展開了討論，25.42%的文獻為研究中藥有效期的實驗性文章。結果表明，醫院和學校及其他機構作為中藥(中藥材和飲片)使用者對有效期的制定需求占比較大。

圖2 中藥有效期的研究主體

3.3 開展中藥(中藥材和飲片)保質期研究的必要性論述

涉及中藥(中藥材和飲片)保質期研究必要性的相關文獻14篇，其中認為中藥應該制定保質期的文獻13篇，1篇認為中藥并不都適宜標注有效期。

目前中成藥和西藥一般采用有效期評價藥物是否可以使用，組成中成藥的原材料-中藥飲片是否應該也進行有效期評價，中藥是否該制定保質期，在14篇相關文獻中，約有93%學者認為中藥應該制定保質期，原因在于。

3.3.1 制定中藥(中藥材和飲片)的保質期是《藥品管理法》的要求 由于國家至今沒有頒布相關規定和標準，藥監部門很難判定中藥是否過期失效，存在用藥不安全的隱患。中藥(中藥材和飲片)在流通、使用和監管過程中始終存在盲點[1,46]。

3.3.2 制定中藥(中藥材和飲片)保質期是提高中藥材質量標準的重要內容 中藥(中藥材和飲片)應借鑒國外對植物藥的管理，每種植物藥在出售時應在標簽上須包含詳細信息，如注冊/登記號碼、每種活性成分的名稱和含量、主治、用法、用量、注意事項、存放條件、批號、有效期、制造商或零售商的名稱、地址；每種植物藥均要提供穩定性實驗資料，測定有效期，提供建立有效期的理由，在質量控制上和國際接軌[54]。藥材和飲片只有進行有效期管理，才能保證臨床用藥質量和療效，才能加快國際化進程[52]。

3.3.3 制定中藥(中藥材和飲片)保質期是改善中藥貯藏條件的重要依據 通過制定中藥的保質期可明確藥物適宜的儲藏溫度和濕度，為其貯藏條件的改善提供依據，是保證患者用藥安全有效的重要舉措之一[55]。

3.3.4 制定中藥保質期是由中藥自身物質基礎決定 中藥按其來源可分為植物藥、動物藥和礦物藥3類。植物藥因其含有苷類、萜類、內酯類、酚類、揮發油等化合物，動物藥因其含有脂肪油、氨基酸、蛋白質等化合物，易受溫度、濕度、日光、空氣、霉菌、害蟲、包裝容器等環境因素的影響產生蟲蛀、霉變、泛油、變色、粘連、腐爛等現象。要避免類似質量變異現象發生，很有必要制定中藥保質期，對中藥的貯藏和存儲條件進行限定[46,56-57]。

7%學者認為中藥并不都適宜標注保質期[57]。原因在于：對于中藥飲片管理而言，保質期并非主要手段。若管理不到位，標注的保質期可能僅僅停留在標簽上。中藥在生產、使用、流通、貯藏、醫院調配任一環節出現問題，都可能影響中藥飲片的質量，只有加強每個環節的監控才能保證中藥的質量是可控的，一些中藥飲片需保存一定時間甚至很長時間才會發揮應有療效。

文獻研究發現，國內外對中藥材和飲片等的保質期的研究較少，并未引起足夠重視，因此系統地完善制定中藥材及飲片保質期的標準和方法尤其重要。

3.4 中藥(中藥材和飲片)保質期確定存在的問題及建議

涉及中藥(中藥材和飲片)保質期存在的問題及建議的相關文獻5篇。

3.4.1 檢測指標難以確定 傳統的藥品保質期檢測方法，如恒溫加速試驗、長期穩定性試驗，多以樣品濃度或藥品主要成分的含量作為檢測指標，用于計算或確定藥品保質期。但中藥(中藥材和飲片)不同于單體化學藥物，其成分復雜，藥效物質不明確，中藥中的單一成分或單一組分不足以表征中藥的整體質量，因此，很難確定用于中藥(中藥材和飲片)保質期研究的指標性成分。目前，研究者多沿用《中華人民共和國藥典》含量測定項下的成分作為檢測指標，通過恒溫加速實驗測算中藥的保質期。

3.4.2 中藥(中藥材和飲片)生產日期不明確 中藥材大部分來源于動、植物，種植(養殖)的周期較長，產地加工很難都放在種植(養殖)基地完成，往往是分散在不同地方，這樣導致藥材的生產日期模糊不清，非常不利于保質期的確定。

建議針對該情況，應該首先明確生產日期，在此基礎上，再測算保質期。建議相關部門明確界定中藥材的生產日期，具體可借鑒商品生產日期的操作。待明確生產日期后，即以生產日期下的藥材質量作為初始質量，進行中藥保質期的研究；其次是可避開生產日期，直接研究中藥的保質期。先對樣品進行質量檢測，以此作為初始質量，基于此，開展其保質期研究。這也是大部分開展中藥保質期研究的做法。

3.4.3 同種中藥的初始質量差異較大，無法制定統一的保質期 中藥材的初始質量容易受產地、栽培(養殖)、采收時間、產地加工等諸多因素的影響，任一因素或多或少都會對藥材的質量產生影響。如白及栽培品不同采收期葡萄糖苷類和芐酯類成分含量差異顯著[58]。目前的保質期研究只能停留在“批次”范圍內，要從根本上控制藥材質量差異，必須規范藥材生產。

3.4.4 貯藏條件和包裝材料影響保質期制定 研究中藥(中藥材和飲片)的保質期，首先要確定其貯藏條件和包裝材料。不同的貯藏條件和包裝材料直接影響中藥(中藥材和飲片)的保質期。目前研究多以室溫作為保質期的背景溫度，建議參考《中華人民共和國藥典》各藥“貯藏”項下要求作為保質期研究的實際環境。包裝方面要明確每種中藥適宜的包裝材料和包裝方法，在此基礎上，開展相應的保質期研究。

3.5 中藥飲片制定保質期的原則

綜上所述，中藥飲片質量易受原料藥材、生產工藝、包裝貯藏、流通、使用等多種因素的影響，直接影響中藥的臨床療效。中藥飲片設定保質期能夠反映飲片內在質量的穩定和安全期限，是增強飲片質量可控性的重要指標。保質期制定主要應該圍繞以下幾個原則執行。

3.5.1 堅持傳統經驗鑒別與現代科學技術相融合的飲片保質期研究特色 中藥飲片成分復雜，大多以傳統經驗為依據對飲片質量進行評判。飲片保質期研究應遵循中醫藥理論，體現飲片特色；重視傳統鑒別方法，鼓勵開展傳統方法的客觀化和數據化研究；結合現代科技手段，圍繞飲片安全性和有效性選擇研究方法和質量控制指標，盡可能整體反映飲片的質量，為綜合評判、制定中藥飲片保質期提供可靠的技術保障。

3.5.2 堅持圍繞影響飲片質量因素、因藥而異的飲片保質期研究原則 中藥飲片的原料藥材來源于植物、動物、礦物等，在藥用部位、藥材質地、化學成分、包裝、儲存條件等方面存在較大的差異；中藥飲片保質期的制定應依據中藥飲片品種特性，充分考慮影響飲片質量的因素，通過生產、流通、使用調研，并結合飲片的炮制方法、儲存條件、包裝材料、包裝方式等綜合因素，依據飲片的類別、品種等制定飲片保質期。并注意體現中藥飲片與原料藥材保質期的關聯性，生制飲片保質期差異性。

3.5.3 堅持以生產企業為主體的保質期制定原則 飲片保質期不僅與飲片的內在質量、包裝貯存方式有關，同時還可根據飲片銷售區域和使用單位的不同，自主制定不同的保質期。因此鼓勵飲片生產企業以飲片質量管理經驗和飲片實際保質期限為依據，開展有利于保證中藥飲片質量新技術的研究和應用，綜合分析數據制定飲片保質期，不同廠家對于同一飲片可制定差異化的保質期限。