基于數據挖掘探討針灸治療重癥肌無力的選穴規律

劉孜琦 盛英武 聶妍琦 傅旖靈 魏 毓 郁 潔

(1 湖南中醫藥大學針灸推拿學院，長沙，410007；2 中南大學湘雅醫學院附屬株洲醫院，株洲，412007)

重癥肌無力(Myasthenia Gravis，MG)是一種自身免疫抗體介導的神經肌肉突觸傳遞性疾病，其抗體針對于骨骼肌煙堿型乙酰膽堿受體(Acetylcholine Receptor，AChR)，肌肉特異性激酶(Muscle Specific Kinase,MuSK)以及其他可能集中在神經肌肉接頭處的蛋白質。MG的臨床標志包括易變的易疲勞性和虛弱性，會影響眼、延髓和(近端)肢體骨骼肌群[1]。MG的全球患病率近年來上升到每百萬77.67例，由于有效的治療策略，MG的病死率為每百萬人0.06～0.89例，其中大約10%的患者是青少年和兒童[2]。MG的治療現在主要是通過免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、胸腺切除、中醫治療等治療手段來控制和延緩疾病的進展[3]。MG在中醫中沒有明確的病名，屬于“痿癥”“瞼廢”“頭傾”“視歧”“瘖痱”“虛勞”“大氣下陷”等范疇。研究表明，近年來針灸治療MG，療效確切，無不良事件，而國內外對于數據挖掘中針灸治療MG的選穴規律報道較少，因此，對其針灸治療MG的文獻進行挖掘，為臨床MG選穴提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database，CBM)、Pubmed等數據庫，檢索時限為建庫至2020年9月1日，檢索主題詞為“重癥肌無力”+“針灸”“針刺”“電針”“毫針”“穴位”或“腧穴”“艾灸”或“灸法”“溫針灸”“穴位貼敷”“穴位注射”“穴位埋線”為組合檢索。英文檢索詞為(myasthenia gravis)And(acupuncture or Electroacupuncture)為主題詞檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 文獻類型 針灸治療重癥肌無力的臨床試驗，包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、臨床病例觀察。

1.2.2 研究對象 其明確診斷為重癥肌無力患者，參照診斷標準為歐洲神經病學聯盟(EFNS)發表的眼肌型重癥肌無力(OMG)治療指南、第八版《神經病學》以及中國重癥肌無力臨床指南[4-5]。其分布在年齡、性別、病程、種類不限。

1.2.3 研究內容 觀察組以十四經穴穴位為主要選穴，以針灸為主要治療手段，單獨或結合其他針刺方法，對照組為西藥或者空白對照治療。

1.3 排除標準 其類型為文獻綜述、動物實驗研究、非針灸治療論文、純中藥研究、名醫經驗、個案報道、病例報告；未給出明確的處方穴位定位；個案報道小于10例的文獻；重復發表或檢索論文；對照組有針灸干預。

1.4 數據篩選 通過檢索共得到1 494篇文獻，通過endnote x9排除1 050篇重復文獻，通過閱讀題目和摘要排除344篇文獻，最后通過對100篇文獻進行全文瀏覽后符合納入標準65篇文獻，并對其進行統計分析。其中統計篩選分為三級審核，其中包括自我審查，組間審查，盲審專委審查，具體實施由2人同步進行，對存在疑問的文獻進行討論，如若再出現分歧提交課題組討論或仲裁決定。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

1.5 統計學方法 對納入的文獻進行整理，數據錄入Excel表格保存，錄入內容包括作者，年代、研究類型、例數、辨證分型、針灸療法、觀察組療法、對照組療法、腧穴等，對腧穴使用頻次、穴位歸經、穴位分布進行頻數統計，將頻次>20的高頻腧穴利用SPSS 25.0統計軟件進行系統聚類分析，利用python3.6軟件實行apriori算法進行關聯規則分析，計算腧穴項集的支持度和置信度。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索1 494篇文獻，最后通過數據篩選得到65篇文獻。見表1。

表1 針灸治療重癥肌無力納入文獻基本情況

2.2 頻數統計結果

2.2.1 腧穴頻數統計分析 針灸選穴頻次從高到低排列為足三里(57)、陽白(41)、攢竹(39)、三陰交(34)、合谷(31)、絲竹空(27)、百會(26)、太陽(24)、魚腰(22)、腎俞(22)、曲池(20)等468個腧穴。見表2。

表2 針灸治療重癥肌無力腧穴頻次前20名情況

2.2.2 腧穴歸經頻數分析 選用腧穴的使用頻次共計780次，共涉及經脈15條，其中使用頻率最高為足太陽膀胱經(160)次，其次依次為足陽明胃經(105)次，足少陽膽經(98)次，手陽明大腸經(75)次，督脈(73)次。見表3。

表3 針灸治療重癥肌無力歸經頻次前20名情況

2.2.3 特定穴頻數分析 特定穴使用頻率最高的是合穴，其次是下合穴。見表4。

表4 針灸治療重癥肌無力特定穴頻次排列

2.3 腧穴關聯規則分析 將其支持度設置為30%、置信度為80%，提升值為1，統計分析得出18組支持度較高的腧穴組合。其置信度表示前項出現時后項出現的概率，如“陽白-足三里”置信度為49.23%，即中脘出現時足三里也出現的概率為49.23%。支持度為前項與后項同時出現的概率，如“陽白-足三里”，其同時出現的概率為84.21%；提升值顯示為關聯規則的有效性，如“陽白-足三里”表示陽白出現條件下同時出現足三里的概率，與陽白不出現條件下足三里卻出現的概率之比為1.05，提升度>1則代表此條關聯規則有效。本研究中，“陽白-足三里”支持度最高，為84.21%，頻次為32例，說明其在重癥肌無力中具有重要意義；“絲竹空-足三里-陽白”置信度最高，說明在穴組配伍上最為常用，且比較可靠。見表5。

表5 針灸治療重癥肌無力關聯規則分析結果

2.4 腧穴聚類分析 結合統計，對頻數排名前20的腧穴進行聚類分析。從圖2可以看出，可以分為5大組，第1組為睛明/關元/委中/四白/中脘/內關/手三里/陽陵泉；第2組為曲池/風池/脾俞/絲竹空/百會/魚腰/腎俞/太陽；第3組為陽白/攢竹；第4組為三陰交/合谷；第5組為足三里。

圖2 針灸治療重癥肌無力聚類分析結果

3 討論

MG是常見的自身免疫性疾病，其臨床特征以眼瞼下垂，四肢無力為主，其發病機制目前尚未清楚[71]。其治療主要是通過糖皮質激素、免疫抑制劑、胸腺切除等措施來控制及延緩疾病進展，但因MG的多樣性，目前治療上仍復發率高，有效率低[72]。中醫把MG歸為“痿證”的范疇，是指肢體筋脈弛緩，軟弱無力不能隨意活動，日久肢體癱瘓不用，甚至生活不能自理的病癥[72]。中醫“痿證”最早出自于《黃帝內經》，以其“因于濕，首于裹，濕熱不攘，大筋軟短，小筋延長，軟短為拘，弛長為痿”所定義[74]。其病因主要為4個方面，一肺熱葉焦而致痿；二陽明虛則宗筋縱，帶脈不引，足痿不用；三五藏氣熱而致痿；四內虛致痿[75]。《素問·痿論》曰：“陽明者，五藏六府之海，主潤宗筋，……調其虛實，和其逆順，筋、脈、骨、肉各以其時受月，則病已矣。”鄧鐵濤老師認為肌肉在臟屬脾，脾為氣血生化之源，脾虛則氣血不足，導致肌肉痿軟無力，所以本病病位在脾胃，脾胃虛損為其根本，五臟相關，損其精血[76]。張永德和劉曉艷[77]研究10年相關重癥肌無力病因病機的文獻發現，其病機以脾胃虧虛與脾腎兩虛最為多見，正氣虧虛為其發病的前提，其初以先后天脾腎虛弱為主,中期多為血虛阻絡,由而發展為因虛致損,虛中夾實,其中有濕濁、瘀、毒等實邪，末期三臟由損轉衰,造成脾腎虛衰，肝木不榮,宗筋失養。因而本病的病機為本虛標實，且以本虛為主，五臟虧虛，氣血津液虧損，筋脈肌肉失于濡養，不能束骨肉而利關節，從而出現筋脈肌肉無力[78]。臨床上針灸治療重癥肌無力以其療效好，不良事件少,緩解臨床癥狀，提高生命質量而被廣而使用[79-83]。

本研究發現針灸治療MG選穴以足太陽膀胱經、足陽明胃經腧穴為主。本研究發現足太陽膀胱經選取頻率最高。一是因其為重要陽經，太陽經，陽氣充盛，《素問·生氣通天論》云：“陽氣者，精則養神，柔則養筋。”當經脈拘攣則陽氣不足，其大筋收縮小筋馳緩，表現為痿軟不用、拘急疼痛[84]。二是因為膀胱經主筋所生病,《素問·痿論》中提出“宗筋主束骨而利關節”，其主司運動功能，筋脈失于濡潤則肌肉痿軟無力[85]。三是膀胱經為五臟六腑背俞穴所在，直通臟腑且以補益為主，重癥肌無力所致脾胃虛損，又因其與五臟相關，而能補五臟六腑之陽的臟腑俞穴都在膀胱經上并與督脈相通應,能通臟腑之陽，補臟腑之虛[86]。四是“經脈所過，主治所及”，足太陽膀胱經循行于目、頭、背腰兩條側線，循經腎與腦，而MG病位在脾胃，脾病及腎，腎不納氣，氣難歸根，甚至大氣下陷從而導致肌無力的危象，足太陽膀胱經腧穴可通過治療腎與脾胃的病變[86]。另《素問·痿論》提出“治痿獨取陽明”，是指在治療痿證的過程中，選穴應當以陽明經的穴位為主。由于痿證多陽明氣血虧虛，筋脈失于濡養，而又足陽明胃經主血所生病，故“刺陽明出氣血”《靈樞·九針》，即陽明是后天氣血生化之源，補益氣血，則氣血充足，筋脈得以濡養，痿證則緩[87]。《黃帝內經·素問》言：帝曰：“……論言治痿者獨取陽明何也，岐伯曰：蓋陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利關節也。故取陽明經，柔筋而利關節，肌肉得以濡養而有力。”

本研究發現在穴位使用頻數上，頻數最高的為足三里(57次)，頻率為12.18%，歸屬于足陽明胃經，也恰好論證“治痿獨取陽明”足三里為胃之下合穴及合穴，主治“下肢痿痹，虛勞諸癥”，為強壯保健的要穴[88]。在古代文獻中對于其足三里的應用也有記載，明楊繼洲《針灸大成·治病要穴》曰：“主中風中濕，諸虛耳聾，上牙疼，痹風，水腫，心腹鼓脹，噎嗝哮喘，寒濕腳氣。上、中、下部疾，無所不治。”有研究認為，針刺足三里穴可增強MG大鼠神經肌肉接頭傳遞的功能，作用機制可能是通過改變神經肌肉接頭突觸后膜AChR與乙酰膽堿或AChR抗體的親和力來實現的[89]。在現代醫學臨床上，更有學者從“治痿獨取陽明”出發探究重癥病房獲得性重癥肌無力(Intensive Care Unit-acquired Weakness,ICU-AW)，其通過電針針刺脾胃經腧穴刺激周圍神經從對危重患者肌肉再生和功能恢復具有良好效果[90]。在特定穴這方面，其以合穴頻次最高，其次為下合穴，因其足三里頻次較高，故特定穴以合穴為其最。再其次為背俞穴，是指將臟腑經氣輸注于腰背部，治療相關臟腑疾病，其中腎俞(22)，脾俞(17)，肝俞(8)頻次最高，其與以上結論一致，補脾益腎。

通過對其進行關聯規則分析，本研究發現：“陽白-足三里”為其支持度最高的穴組，其次為“攢竹-足三里”“攢竹-陽白”(其眼肌型多見選穴)等針灸治療MG的核心穴組，而“足三里，陽白，攢竹”這3個穴位也是頻數排名前3的穴位。足三里為胃之合穴、下合穴，其作用補脾益氣，調和氣血。陽白，足少陽膽經穴，膽經、三焦經與陽維脈之交會穴，樞扭、維系陽經，提升陽氣而使胞瞼上舉有力，起到行氣升陽的作用[91]。攢竹與陽白配合，宣通局部氣血，增強肌力，改善眼肌功能[92]。通過對其聚類分析發現，其3組陽白/攢竹、三陰交/合谷、足三里配伍與關聯規則分析結果高度吻合，說明在針灸治療MG上足三里、陽白、攢竹、三陰交、合谷為其核心穴位，其足三里-陽白-攢竹是極為重要的穴位配伍。

目前，針灸治療MG方式多樣，綜合療法療效普遍高于單種治療方式，但其無統一的針灸療程標準，臨床上大多采用名老中醫經驗，選穴各不相同；諸多醫者大多采用西醫重癥肌無力的診斷標準，對其進行辨證分型的較少。本研究結果基于現代臨床文獻的數據統計，嘗試多角度去揭示針灸治療MG的選穴規律，但對納入文獻的質量有待提高，需要納入更高質量的大樣本多中心的臨床試驗。另本研究未對其配穴進行分析，由于文獻里未對其辨證分型，或無配穴，較難對其進行統一分析，但在中醫學中對其辨證分型仍十分必要，對其配穴研究也尤為重要。對于挖掘穴位的頻數統計，頻數高的并不能作為治療的標準，也需要進一步的挖掘和研究。

我們曾跟隨湖湘五老之一劉炳凡老嫡傳弟子劉光憲教授門診跟診，劉教授同時也是全國知名治療重癥肌無力的專家，治療本病有50多年的臨床經驗，療效享譽業內。劉光憲老師認為本病的病機為脾腎陽虛及淤血內阻，其處方以六君子湯加減黃芪、丹參為基礎方，同時配以艾灸膻中、神闕、氣海、關元、腎俞、足三里、三陰交等穴，其觀點亦以脾胃及腎出發，健脾益腎，溫補腎陽[93]。其辨證與治療與本研究結論高度一致，臨床上或可與針灸治療思路互參。