苯丙酮尿癥兒童膳食營養補充現狀分析

王艷聰

青島圣桐營養食品有限公司北京技術中心，北京 101100

0 引言

苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種常染色體隱性遺傳病，為氨基酸代謝紊亂疾病。PKU患者中有98%～99%為苯丙氨酸羥化酶（Phenylalanine hydroxylase，PAH）缺陷所致，1%～2%為四氫生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，B H 4）缺乏所致。P A H缺失將引起苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）代謝異常[1]，不能進行酪氨酸（Tyrosine，Tyr）和其他代謝物的正常代謝，隨即增加了旁路代謝，生成的苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸從尿中大量排泄，從而產生苯丙酮尿的代謝疾病[2]。這種病癥可通過對新生兒進行早期疾病篩查以盡快診斷，治療方法以食療法為主，也就是通過低Phe的特殊飲食，控制天然蛋白質攝入，減少PKU兒童血液中Phe濃度，從而有效防止因該疾病引起的精神、智力傷害[3]，而此類飲食限制會導致PKU患兒體內某些營養素的缺乏，因此仍需額外補充專門為PKU患兒設計的特殊醫學用途氨基酸代謝障礙配方粉[4]。近年來，低Phe飲食治療有關營養素問題已經引起了人們廣泛重視[3]，本研究主要通過對PKU分型、飲食限制、特殊醫學用途氨基酸代謝障礙配方粉的營養補充、營養素缺乏等方面的分析，以探討低Phe飲食對1～10歲兒童體質發育及營養素水平的作用。

1 PKU分型

我國新生兒PKU發病率約為萬分之一，且存在明顯的地域差異[1]。目前在PKU分類方面尚無明確共識，一般可分為以下四種表型[5，6]：

1.1 經典PKU

經典型PKU患兒的血漿Phe水平高于1 200 μmol/L。診斷時，新生兒篩查的血漿Phe水平高于7 mg/dL，Phe/Tyr比值大于5。1歲前患兒的Phe日耐受量為25～40 mg/kg·d（130～330 mg/d）；2～5歲患兒的Phe攝入量應低于20 mg/kg·d，并控制血漿Phe值在5 mg/dL（300 μmol/L）以下；5歲以上患兒的可耐受Phe值為12 mg/kg·d，需控制血漿Phe水平在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之間。

1.2 中度PKU

中度PKU診斷時的血漿Phe水平在50～20 mg/dL（900～1 200 μmol/L）之間，Phe/Tyr比值大于3。1歲前患兒的Phe日耐受量為45～50 mg/kg·d；2～5歲患兒的Phe攝入量為20～25 mg/kg/d（350～400 mg/d），需維持血漿Phe值小于5 mg/dL（300 μmol/L）；5歲以上患兒的可耐受Phe值為12～18 mg/kg·d，需維持血漿Phe水平在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之間。

1.3 輕度PKU

輕度PKU患者的Phe血漿水平為10～15 mg/dL（600～900 μmol/L），Phe/Tyr比值大于3。1歲前患兒的Phe日耐受量為55 g/kg/d；2～5歲患兒的Phe攝入量應為20～50 mg/kg/d（400～600 mg/d），需將血漿Phe值維持在5 mg/dL（300 μmol/L）以下；5歲以上患兒的可耐受Phe值為18 mg/kg/d，將患兒血漿Phe水平維持在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之間。

1.4 輕度高苯丙氨酸血癥（MHP）

MHP的血漿Phe水平為6～10 mg/dL（360～600 μmol/L），Phe/Tyr比值大于3。1歲前患兒的Phe日耐受量為70g/kg·d；2～5歲患兒的Phe攝入量可大于50mg/kg·d，并將血漿Phe值維持在5mg/dL（300μmol/L）以下；5歲以上患兒血漿Phe水平需維持在2～6mg/dL（120～360μmol/L）之間。

2 飲食療法

飲食療法是目前針對PKU治療中較為安全、有效的方法[7，8]，其思路是通過嚴格限制飲食，將Phe攝入量控制在所需的限度范圍內，同時補充專門為PKU患者設計的特殊醫療食品[1]，以彌補其他營養素攝入的不足，從而使PKU患兒得到健康生長。

2.1 低蛋白食品

在大多數PKU患者中，天然蛋白質或Phe的攝入應限制在正常飲用量的25%以下，以將血液Phe濃度維持在正常的目標范圍內。這通常需要限制食用所有高蛋白食物，如：肉、雞、魚、蛋、堅果、種子、藜麥、小麥、燕麥、黑麥、大豆、豆豉、明膠、植物藻類（如螺旋藻）以及阿斯巴甜甜味劑[9]等。Phe普遍存在于天然蛋白質中，不同食物中含有不同量的Phe，動物蛋白（如肉、魚、牛奶、雞蛋）和谷物蛋白（如小麥、燕麥等谷物）含有大約5%的Phe，而水果、蔬菜中的Phe含量通常較低，一般為20～40 mg/g蛋白質。水果蔬菜中蛋白質含量極低（表1），其提供的維生素和膳食纖維，可抑制PKU患者體內蛋白質的完全吸收[10]。且有證據表明，當食物中P h e含量＜75 mg/100 g時不會提高血漿Phe濃度[11]。另外，少量食用含有76～100 mg Phe/100 g食物時不會使血漿中Phe濃度升高[12]。

表1 常見果蔬中蛋白質含量[13]

從極低的蛋白質中攝取足夠的能量可以滿足基體能量需求以及控制血液Phe含量，主要通過以下兩種途徑：1）食用蛋白質含量極低的食品（表2）；2）食用特殊低蛋白食品，如低蛋白谷物、低蛋白面包、低蛋白蛋糕、低蛋白面食、低蛋白巧克力、低蛋白冰淇淋等多種類型[12]。

表2 常見蛋白質含量極低的食品[14]（Phe≤75 mg/100 g）

2.2 特殊醫學用途氨基酸障礙配方粉

PKU兒童的飲食限制（不宜食用高蛋白食物）使患兒無法充足攝入正常生長發育所需的蛋白質和其他營養素，因此PKU兒童還需額外補充特殊膳食[15]，即低Phe特殊食品。傳統意義上的低Phe蛋白特殊醫學用途配方食品主要有兩類：一種是從天然蛋白水解液中去除Phe，經加工處理制成低Phe多肽（低苯丙肽）食品；二是在不添加Phe的基礎上，加入其他必需氨基酸，按一定比例混合，然后加入其他營養素，制成游離氨基酸配方粉[4]。目前，在我國已批準注冊的特殊醫學用途配方粉中，適用于PKU患者的共有3 款，按適用人群區分，分別為紐貝瑞Periflex?特殊醫學用途嬰兒苯丙酮尿癥配方粉、紐貝福Periflex?特殊醫學用途氨基酸代謝障礙配方食品、紐貝臻Periflex?特殊醫學用途苯丙酮尿癥配方粉，皆為游離氨基酸配方粉（進口配方粉），下文將詳細介紹國內外5 款適用于1～10歲人群的游離氨基酸配方粉。

2.2.1 國內已注冊PKU配方粉

目前我國批準注冊的特殊醫學用途配方粉中，適用于1～10歲PKU患者的配方粉只有一款，為英國紐迪希亞生產的紐貝福Periflex?特殊醫學用途氨基酸代謝障礙配方食品，其營養成分表信息見表3。江建輝[16]用紐貝福配方粉（原版名稱為能全特）治療兒童PKU，結果表明，其能夠使PKU患兒（1～9歲）血漿中Phe得到良好控制，同時能減緩由特殊飲食引起的消化系統癥狀及異常行為的發生；侯文華[17]用紐貝福配方粉（原版名稱為能全特）喂養1～2歲PKU患兒，嚴格按照食譜治療5 天和10 天后，患兒血漿Phe濃度達到正常水平，身心發育與同齡正常兒童相當，且智力明顯高于未經治療的PKU兒童；Acosta等[18]研究表明，服用紐貝福配方粉的PKU患兒（2.5±0.9歲），9 名患者中有2 名患兒血清TFRs（轉鐵蛋白受體）＞9 000μg/L（表明缺鐵），但該組中的兒童都沒有貧血癥狀，且受試人群蛋白攝入正常。

表3 適合1～10歲PKU患兒食用的配方粉營養成分表

對于PKU患兒，雖然國內還沒有已批準注冊的國產特醫配方粉，但我國在適用于PKU患者的氨基酸配方領域的研發上已有一定的研究基礎。吳樂斌等[19]用復合氨基酸、脂肪酸、核苷酸、魚油、復合維生素、復合礦物質等原料，通過濕法工藝制備一款用于PKU患兒的配方粉，產品在保證PKU患兒生理需求同時，還可有效防止其過敏癥狀的發生；曾珍等[20]為PKU患兒開發了一種無Phe配方粉，為滿足

0～10歲PKU患兒的營養及大腦發育需求，配方中還添加了0.01～1重量份的復合不飽和脂肪酸；袁斌文等[21]用植物油脂肪粉、復合氨基酸、乳清蛋白提取物、復配礦物質、復配維生素等原料研發一款用于PKU的營養粉，該產品能保證嬰幼兒氨基酸的均衡攝入、提高身體免疫力，同時能提供生長發育所需的營養物質。

2.2.2 國外PKU配方粉

在國外，適用于1～10歲PKU患兒的配方粉有很多，如PKU-1（韓國Maeil）、PKU-2（韓國Maeil）、Phenyl-Free-2（美國美贊臣）、Phenex-2（美國雅培）等，其營養成分表信息見表3。Lee等[22]用PKU-1（韓國Maeil）喂養3歲以內的PKU患兒、用PKU-2（韓國Maeil）喂養3歲以上PKU患兒，結果表明，患兒的血漿Phe水平正常，且未觀察到皮疹、腹瀉、便秘等不良癥狀，因此可知此PKU配方具有良好、安全的治療效果；Acosta等[18]對2～12歲的PKU患兒的研究表明，用“Phenex-2、Periflex、Phenyl-Free”喂養患兒的身高皆在正常范圍內，且年齡最大的兒童往往具有最高的Phe攝入量和血漿Phe濃度；Acosta等[23]研究系列PKU配方粉對受試患兒必需脂肪酸的影響，研究結果表明受試者的必需脂肪酸攝入充足，且低脂肪攝入并未限制PKU患者的生長。

3 營養素缺乏問題

PKU患兒無法大量食用天然蛋白質含量高的食物，因此導致多元不飽和脂肪酸、鐵、鋅、鈣、葉酸、肉堿、維生素A等人體生長發育不可缺少營養素的缺乏，因此，在限制PKU患兒飲食的同時，也要及時補充相應營養素[24]。

3.1 維生素、礦物質缺乏

由于飲食受限，不依從飲食和攝取各種營養素缺乏平衡的PKU兒童可能會缺乏維生素D、維生素B12、鐵、鋅、硒等微量營養素[25]。Hildegard等[26]研究證明，PKU患兒仍有發生維生素（主要是B族維生素和維生素A缺乏）、鐵、硒和鋅等缺乏的危險。部分營養素的推薦攝入量見表4。

表4 PKU患兒體內某些缺乏維生素、礦物質的推薦攝入量

3.2 不飽和脂肪酸缺乏

長鏈多不飽和脂肪酸主要存在于蛋白質豐富的食物中，如肉、蛋、肝臟等，而這些食物是PKU患兒限制食用的，因此其體內大多缺乏n-3 多不飽和脂肪酸，另外，與正常兒童相比，低蛋白飲食的PKU患兒合成內源性脂肪酸的能力較差，即更容易發生脂肪酸缺乏癥[14]。研究證明，PKU患兒血漿和血清中n-3不飽和脂肪酸濃度（尤其是DHA含量）低于正常兒童[31]。Koletzko等[32]研究了36 名1～11歲的PKU患兒，給他們連續服用3 個月的魚肝油（劑量是DHA 15 mg/kg·d），得出的結論是，適量補充魚肝油能提高PKU患兒血漿 n-3不飽和脂肪酸濃度，并改善PKU患兒的運動能力和視覺反應[24]。

4 結論

綜上所述，目前PKU較為有效的治療方法是飲食治療法，PKU患兒在接受低Phe飲食治療的同時也要注意特殊膳食補充，以保證滿足正常生長發育所需的營養素。游離氨基酸配方粉是目前針對PKU患兒應用較為廣泛的一種特殊膳食營養補充劑，文中綜述分析也表明，其對PKU患兒具有良好的治療作用，但目前針對游離氨基酸配方粉還仍存在以下兩方面問題：價格成本高、口感差，因此在今后的研發過程中，除了關注營養素補充的同時，也需要考慮價格、適口性等問題，從而為PKU患兒提供更佳的感官體驗，以達到理想的治療效果。