子癇前期對母嬰腸道菌群影響的研究進展

楊玥 綜述 袁天明 審校

（浙江大學醫學院附屬兒童醫院新生兒科，浙江杭州 310052）

子癇前期是妊娠期特有的并發癥，影響著全球3%～5%的孕婦，是導致孕產婦及其子代死亡的主要原因之一［1］。子癇前期對孕婦的近期、遠期健康有不利影響，包括中風、高血壓和代謝綜合征等，其子代易出現早產、胎兒窘迫、胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）、新生兒低血糖甚至死亡等不良結局［2-3］。子癇前期的病因是多因素的，有母體因素如子癇前期家族史、多胎妊娠、慢性腎病及肥胖等，還有胎盤因素如子宮-胎盤功能不全和胎盤體積/質量比增加等［4］。然而子癇前期的發病機制尚未完全闡明。近年來，隨著對腸道菌群研究的深入，逐漸發現腸道菌群的變化可能與子癇前期的發病相關，并影響子代的腸道菌群。故本文就子癇前期與母嬰腸道菌群的相關性研究進行綜述。

1 腸道菌群的功能

人體腸道微生物群由大約1×1014種微生物組成，包括細菌、真核生物、病毒和古生菌，其中擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）占80%～90%；其次是放線菌門（Actinobacteria）和變形菌門（Proteobacteria），參與機體代謝、營養、免疫等多種生理功能，影響多個系統疾病的發生與發展［5］。腸道免疫結構如腸道相關淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT）、腸系膜淋巴結等的發育和成熟受腸道菌群信號通路的調節［5］。腸道菌群產生的活性物質有短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）、膽汁酸、細胞因子、5-羥色胺等，其中SCFA是結腸上皮細胞的重要能量來源，對維持結腸上皮細胞形態和腸道正常功能具有重要作用，也能促進調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）的功能［6］。腸道菌群可通過刺激抗菌肽、黏蛋白和特異性分泌型免疫球蛋白A的產生，促使腸道上皮細胞對病原微生物和毒素進行防御［7］。其次，腸道菌群是“腦-腸軸”和“腸-肝軸”的重要組成部分，與神經系統及肝臟功能形成雙向聯結通路［8-9］。

2 妊娠期母親腸道菌群的變化

在妊娠期間，母體腸道菌群每3個月發生相應的適應性重構來維持正常妊娠［10］。與妊娠早期相比，妊娠晚期母體可能出現肥胖、血糖升高、胰島素敏感性降低等，腸道菌群亦與母體生理狀態的改變相適應，表現為菌群多樣性降低，有益菌豐度降低，而促炎菌如放線菌門和變形菌門富集［11］。Aatsinki等［12］研究表明，妊娠中期孕婦的腸道菌群構成與孕期的體重增加密切相關，體重增長過度孕婦雙歧桿菌（Bifidobacterium）豐度與高密度脂蛋白水平呈正相關。然而，也有研究顯示，孕早期至孕晚期孕婦的陰道、末端直腸、唾液、牙齒/牙齦菌群種類組成方面均保持穩定［13］。

3 子癇前期與母親腸道菌群的相互作用

3.1 子癇前期母親腸道菌群的變化

子癇前期具有與代謝綜合征相似的特征，可導致糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和血管內皮損傷，從而引起母親腸道菌群的相應改變［14］。Liu等［15］評估了妊娠晚期子癇前期母親的腸道微生物變化后發現，致病菌如產氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）和布雷德菌（Bulleidia moorei）的豐度增加，而有益菌如靈巧糞球菌（Coprococcus catus）的豐度降低，其中產氣莢膜梭菌產生的α毒素可導致血壓升高，靈巧糞球菌下降可能導致丙酸生成減少，增加膽固醇合成，最終增加子癇前期發病的風險。Lv等［16］對子癇前期母親產前及產后的腸道菌群進行分析，并與血壓正常、無妊娠期并發癥母親進行比較，結果表明布勞特氏菌屬（Blautia）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、嗜膽菌屬（Bilophila）和梭桿菌屬（Fusobacterium）在子癇前期母親腸道中顯著富集，與血壓和肝酶水平呈正相關，上述細菌的富集與子代出生時Apgar評分和出生體重呈負相關；另一方面，糞桿菌（Faecalibacterium）、甲烷短桿菌屬（Methanobrevibacter）、阿克曼氏菌屬（Akkermansia）等在子癇前期母親腸道菌群中顯著減少，其中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平與阿克曼氏菌屬呈負相關。以上結論與Chen等［17］研究結果相符，其通過比較子癇前期母親和血壓正常母親的腸道菌群發現，前者腸道菌群多樣性減少，菌群失調明顯，表現為機會致病菌如梭桿菌和細腸桿菌（Veillonella）富集，與母體血壓、蛋白尿、肝酶和肌酐水平相關，而有益菌包括糞桿菌和阿克曼氏菌屬明顯減少。Gomez-Arango等［18］研究發現，產生SCFA如產生丁酸的臭桿菌（Odoribacter）豐度與孕16周時的母體收縮壓呈負相關。以上妊娠期微生物群豐度的變化亦可能與子癇前期的發生和發展有關。

3.2 腸道菌群在子癇前期發病機制中的作用

腸道菌群失調已被證實可引起代謝性疾病，但腸道菌群在子癇前期發病機制中的作用尚不清楚。目前關于子癇前期的發病機制有不同學說，包括胎盤重塑、抗血管生成反應、免疫應答的改變和氧化應激等，而腸道菌群也可能參與其中［19］。腸道菌群可通過多種機制潛在影響子癇前期的發病與發展，包括：（1）腸道中存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統，腸道菌群可產生相應的神經遞質，進而改變血管張力和血管內皮功能；（2）調控宿主免疫功能；（3）影響宿主全身的炎癥反應；（4）腸道菌群代謝產物調節血管功能。有報道稱，腸道菌群在黏蛋白消化過程中會產生血管緊張素轉化酶抑制劑、腎素抑制劑及醛固酮，可引起全身血管收縮及血管內皮功能受損，從而誘發子癇前期［20］。腸道菌群失調時，革蘭氏陰性菌繁殖增加，分泌更多LPS，通過Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號的傳導和細胞因子的釋放來激活炎癥反應，參與子癇前期的發病［21］。子癇前期母親腸道中梭桿菌的增加可導致NF-κB信號通路的激活進而誘發免疫反應，影響細胞凋亡、增殖和DNA修復，破壞腸道上皮細胞，導致腸道滲漏，其后果可能是腸道細菌的易位［17］。Eghbal-Fard等［22］研究發現，接受子癇前期糞菌移植的孕鼠表現出Treg/Th17的失衡，從而加劇了胎盤的炎癥反應，炎癥因子的增多引起胎盤氧化應激和血管功能障礙，導致了母體對胎兒的排斥反應和高血壓的發展。子癇前期與腸道菌群代謝產物氧化三甲胺水平升高有關［23］，SCFA如乙酸、丙酸、丁酸的水平與高血壓的發生呈負相關［24］。

3.3 子癇前期的微生態治療

多年來，針對子癇前期的治療一直局限于對癥治療或終止妊娠，近期研究［25-27］發現補充益生菌調節腸道菌群紊亂可能對子癇前期的預防有一定作用。益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌（Lactobacillus）可通過蛋白水解和發酵作用，抑制血管緊張素轉換酶活性，有效降低血壓；益生菌的干預使腸球菌（Enterococcus）等致病菌減少，提升腸道屏障功能，并調節Th1/Th2水平，從而減輕炎癥反應［25］。兩項對挪威初產婦的調查研究發現，長期攝入含乳酸桿菌乳制品的母親子癇前期發生率明顯下降［26］；與孕早期相比，在孕晚期攝入更可顯著降低子癇前期的風險［27］。Sun等［25］發現經益生菌治療的子癇前期大鼠腸道菌群定植能力明顯增加，內皮素-1水平降低，一氧化氮水平增高，在一定程度上減輕了血管內皮細胞損傷、血管通透性及炎癥反應，使收縮壓、舒張壓處于正常范圍。上述關于子癇前期微生態治療的研究結果亦從側面證實腸道菌群與子癇前期的發生有一定關系。

4 子癇前期對嬰兒腸道菌群的影響

4.1 嬰兒生后腸道菌群定植與發展的影響因素

既往認為新生兒的腸道菌群定植是從出生時開始的，但越來越多的證據顯示胎盤、臍帶和羊水中存在細菌，表明胎兒在分娩前就已經暴露于微生物環境中［28-29］。母親腸道、陰道、皮膚等部位及乳汁中的微生物菌群是新生兒生命早期腸道菌群定植的重要來源，受分娩方式、胎齡和喂養方式等因素影響［30］。分娩方式被認為是影響嬰兒早期腸道菌群組成的重要因素，經陰道分娩嬰兒的腸道被母親陰道微生物定植，如乳酸桿菌和普氏菌（Prevotella）；剖宮產的嬰兒擁有與周圍環境和母親皮膚表面定植相似的菌群，主要為葡萄球菌（Staphylococcus）、棒 狀 桿 菌（Corynebacterium）等［31］。胎齡是新生兒建立腸道菌群的另一個重要因素，胎齡小于37周的早產兒通常存在腸道發育不成熟，母嬰分離、抗生素治療、侵入性操作和胃腸外營養等因素都可能影響腸道菌群的定植、分布與發展，導致腸道微生物的異常建立。與足月兒相比，早產兒的腸道菌群多樣性較低，有益菌如雙歧桿菌、擬桿菌的定植延遲，而腸桿菌（Enterobateriaceae）、腸球菌和梭狀芽孢桿菌（Clostridia）等機會致病菌的含量顯著增高，早產兒糞便的SCFA水平低于足月兒［32-33］。喂養方式與嬰兒早期腸道菌群定植密切相關，母乳微生物群是嬰兒腸道菌群的重要來源。研究表明，與配方奶喂養嬰兒相比，純母乳喂養嬰兒的腸道微生物多樣性較低，其中雙歧桿菌和乳酸桿菌含量高于配方奶喂養嬰兒［34-35］。母親孕期肥胖、妊娠糖尿病等產前因素也可影響嬰兒腸道菌群的組成和發展［36］。Collado等［37］觀察到嬰兒糞便微生物組成受母親孕期體重增加的影響。研究顯示，與健康母親所生子代相比，妊娠糖尿病母親子代腸道菌群多樣性顯著減少，其中放線菌和變形菌增加，而普氏菌和乳酸桿菌的相對豐度明顯降低［38］。

4.2 子癇前期對嬰兒腸道菌群的影響

關于子癇前期母親子代腸道菌群變化的研究鮮有報道。子癇前期會導致嬰兒不良結局，如早產、低出生體重等，研究發現子癇前期母親腸道菌群的改變會影響子代出生時Apgar評分和出生體重［16］，推測子癇前期母親所生子代腸道菌群變化可能與早產兒或小于胎齡兒相似，表現為多樣性降低，機會性病原微生物增多等。母乳是嬰兒腸道微生態組成的重要來源，妊娠期血壓升高母親的乳汁微生物多樣性和乳酸桿菌相對豐度較低，促炎因子水平增高［39］，推測子癇前期母親母乳喂養的子代亦可能出現腸道菌群多樣性及乳酸桿菌含量的降低，對嬰兒的健康造成不利影響。另一方面，與妊娠糖尿病相似，子癇前期可能由母體妊娠期代謝異常所致，通過現有的對妊娠糖尿病母嬰腸道菌群的研究可以推測，子癇前期母親所生子代的腸道菌群變化可能與其母親具有一致性，即菌群多樣性降低，致病菌如布勞特氏菌屬增加，有益菌如糞桿菌減少［40］。

4.3 腸道菌群影響子癇前期母親子代預后的機制推測

Jiménez等［41］在胎鼠糞便中發現移植至孕鼠腸道中的被標記的大腸桿菌，而沒有接受移植的孕鼠后代胎便中則未檢測到該菌；Wang等［40］研究發現妊娠糖尿病母親及其子代微生物菌群變化趨勢具有一致性，以上研究證實了腸道菌群的母嬰傳遞。子癇前期母親的子代有不良預后，可能發生早產、FGR，甚至出現腦損傷和壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC），本文對子癇前期母親和患有以上疾病的新生兒腸道菌群變化的相似之處進行分析，推測其中的可能機制：子癇前期母親與早產兒腸道菌群中均觀察到梭桿菌的富集［42］，梭桿菌通過黏附素破壞腸道屏障功能后擴散到羊水、胎膜和胎兒中，使胎膜發生與絨毛膜羊膜炎類似的病理變化，最終導致早產［43］；并可通過刺激孕鼠胎盤中TLR-4介導的炎癥反應，導致胎兒死亡［44］。Seki等［45］觀察到克雷伯氏菌在腦損傷早產兒腸道中過度生長，該菌被發現定植于子癇前期母親胎盤中［46］，亦可引起母親尿路感染，從而導致子癇前期的發生［47］，增加的克雷伯氏菌可能驅動免疫細胞的促炎極化，使外周血中的γδT細胞向中樞神經系統遷移，導致大腦皮質電位抑制及神經保護物質分泌不足，影響神經生理發育［45］。變形菌門的豐度在子癇前期母親和NEC新生兒腸道中均增加［48］，變形菌門通過激活TLR-4導致腸細胞凋亡增加、黏膜愈合受損和促炎因子釋放增加，并減少腸系膜的血流量，形成腸缺血和壞死，從而引發NEC［49］。此外，在FGR的幼豬腸道中也發現變形菌門豐度增加，其可能通過參與炎癥反應導致FGR的發生［50］。

5 總結與展望

綜上所述，許多研究提示子癇前期母親存在腸道菌群的改變，而腸道菌群與代謝綜合征、妊娠糖尿病、血壓調節等相關，菌群失調可通過打破免疫耐受、增強炎癥反應及代謝紊亂等參與子癇前期的發病，并推測可能影響子代腸道菌群的結構形成。但目前子癇前期與母嬰腸道菌群的相關性及具體機制的研究仍較少，期待未來進行更多研究進一步闡明，從腸道微生態角度為子癇前期相關母嬰并發癥的預防及治療提供新靶點。