功能性消化不良與情志因素的相關性*

邢文文，王相東，譚從娥，王郁金，閆穎，段海峰，陳靜，劉奇

1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是以餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹部燒灼感為主要癥狀，無明顯器質性病變的慢性或反復發作性胃腸疾病［1］。我國FD的臨床發病率很高，為18%～45%，在消化科就診的比例為20%～50%。該病雖然沒有明顯的器質性病變，但癥狀遷延難愈，容易反復，嚴重影響了患者的生活質量和身心健康［2］。

FD的病理生理學機制復雜，其發病是胃腸動力障礙、內臟高敏感性、腸道菌群失調、腸-腦軸功能紊亂、精神情志因素或幽門螺桿菌感染、腸道菌群失調等多因素綜合作用的結果［3-5］。社會工作生活節奏的日益加快，醫學生物模式的轉變，精神情志因素與FD的關系日漸受到研究者的重視。FD是典型的消化系統身心疾病［6］。研究證實，精神心理因素是引發胃腸道不適的重要因素［7］，精神心理壓力過大可影響胃分泌、屏障功能及內臟敏感性和黏膜血流量等各種胃腸道功能，導致FD發生［8］。同時精神情志異常可影響腦-腸軸傳遞，使下丘腦及邊緣系統失衡，從而導致胃腸收縮傳導異常，出現腹脹、噯氣等胃排空障礙的消化不良癥狀［9］。FD相關中樞機制研究中發現，FD患者存在大腦結構和相應腦區的改變［10］。中醫學強調形神統一，認為情志異常變化是影響臟腑氣機、導致疾病發生的重要病理因素。本文將結合傳統中醫理論和現代西醫認識，探討情志與FD發病的相關性及其研究進展。

1 “肝失疏泄”是FD的重要病機

中醫認為，情志致病者，氣病居多，郁占首位，郁先傷肝，致肝失疏泄。《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木以疏泄之，而水谷乃化。”肝失疏泄，一則導致膽汁分泌排泄障礙，脾胃之氣升降失常，脾胃納運失司，導致胃腸病證的發生；一則可致情志改變，出現急躁易怒、煩躁不安等肝疏泄太過或情志抑郁、悶悶不樂等肝疏泄不及的表現。

從病理解剖學角度分析，FD多無明確的病理改變，常因患者焦慮、憂愁等情緒變化刺激自主神經系統，引起胃腸功能異常，導致一系列胃腸不適癥狀出現［11］。這與情志異常導致肝失疏泄，影響脾胃氣機升降，進而致病的觀點相吻合。根據FD的主要癥狀和相關臨床表現，可將其歸于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”等病癥的范疇。該病病位在胃，涉及肝脾。若情志不暢，氣機失于條達，郁滯于內，傷肝犯脾，致胃腸傳導失司，則表現出胃脘痞滿、疼痛，不思飲食，噯氣、反酸等一系列FD常見癥狀。肝失疏泄與情志不遂互相影響，更易加重各種胃腸不適癥狀，形成惡性循環。研究顯示，肝氣郁結可導致胃動力障礙［12］，采用疏肝理氣的方法治療FD，可調節患者胃腸激素、神經肽S受體1、腦腸肽SP、應激蛋白HSP的表達水平，通過增強胃腸蠕動、減輕應激損傷等途徑提高臨床療效［13］。疏肝理氣法可上調SCF／ckit信號通路相關蛋白表達，以促進胃腸動力［14］；可調控CREB／BDNF信號通路相關蛋白表達，以改善FD胃腸動力障礙及抑郁狀態［15］；可通過腦-腸軸系統調節血清腦腸肽的變化，調控神經內分泌網絡的功能狀態，改善FD患者的胃腸癥狀和精神情緒異常。有臨床研究證實，疏肝理氣法能夠明顯改善FD患者胃腸道癥狀，調節患者精神心理負擔［16-17］。所以，肝失疏泄是FD的重要病機，并與情志失調因素相互影響。

2 精神心理因素在FD發病中的作用

根據羅馬Ⅳ標準，FD是一種腦-腸互動異常的疾病［18-19］。研究證實，腦-腸互動紊亂是FD發病的核心機制［20］，腦-腸軸與胃腸動力、內臟高敏、胃腸道免疫［21］、腸道微生態［22］等胃腸功能相互影響，尤其是與精神心理因素密切相關［23］。情緒應激信息可通過中樞神經系統的信號干預，影響胃腸功能和癥狀感知。反之，胃腸道信號又進入中樞，影響情緒調節神經環路的生理過程，產生或加重負性情緒癥狀，形成惡性循環，最終導致胃腸道功能性和／或器質性病變發生。

精神心理因素可通過腦-腸軸影響內臟敏感性、刺激相應腦區、調節腦腸肽分泌等途徑引起的胃腸動力障礙和異常感覺，從而參與對FD的調控。研究顯示，精神心理因素可通過促進肥大細胞脫顆粒［24］、影響神經遞質和受體表達及引發大腦皮層功能改變、干擾中腦感覺核團工作狀態［25］等途徑導致內臟高敏感。精神心理因素可刺激并破壞大腦邊緣葉和下丘腦之間的平衡［26］，擾亂植物神經系統、內分泌系統等［27］，引起相應的胃腸道癥狀。精神心理因素可引發自主神經功能失調，通過影響腸固有神經的功能，引起胃腸道平滑肌張力和運動狀態變化［28-29］。精神心理因素可通過腦-腸軸以調控胃腸道的運動［30］，調節內臟感覺，或通過調節胃動素、胃泌素、瘦素、生長抑素等腦腸肽的分泌與釋放，影響調控胃腸道的動力［31-33］，引起胃腸運動障礙或內臟感覺異常，導致消化不良癥狀［34］。精神心理因素可通過刺激HPA軸釋放激素，影響腦-腸肽的變化，影響FD患者的胃腸道動力及內臟敏感性［35-36］。研究認為，存在于胃腸道的5-羥色胺參與機體神經內分泌網絡的調控，可激活相關受體以調節胃腸動力，并影響內臟敏感性，是功能性胃腸病發病的重要環節［37-38］，但5-羥色胺作為神經遞質同時存在于中樞，參與情緒調節［39］。5-羥色胺與FD發病關系密切，其功能異常既可使內臟高敏而出現消化道不適癥狀，又能產生緊張、焦慮、抑郁等異常情緒表現［40］。研究報道顯示，抑郁、焦慮、緊張等負性情緒與FD的發生發展及癥狀嚴重程度關系密切。在我國FD患者中，抑郁和焦慮比例分別為15%～58%［41］，且胃腸癥狀的嚴重程度與抑郁、焦慮的評分呈正比［42］。FD與精神心理障礙的共病率較高，不良生活事件可作為FD發生的獨立危險因素，不同程度地影響患者的治療和生活質量［43］，同時聯合抗焦慮、抑郁的藥物可緩解胃腸動力障礙、改善內臟高敏和精神心理狀態，有效提升FD的臨床療效［44-45］。綜上，精神心理因素可通過多種途徑引發胃腸道功能紊亂和內臟高敏，是FD發生發展的重要病理機制。

3 邊緣系統相關腦區與FD發生的中樞病理機制

邊緣系統是由邊緣葉和與其密切聯系的皮質下結構組成，主要包括扣帶回、海馬結構、海馬旁回、杏仁核、隔核、上丘腦、下丘腦、背側丘腦前核和中腦被蓋等。邊緣系統是內臟的高級整合中樞［46］，可以將胃腸神經元傳入神經信號經海馬傳至下丘腦等高位中樞［47］，整合后通過下行纖維及下丘腦-垂體神經體液調節內臟活動及腺體的分泌［48］，實現邊緣系統調控胃腸道感覺和運動的重要作用［49］。同時邊緣系統也是情緒調控中心，在調節情緒及睡眠、社會行為、學習記憶等相關的心理活動中發揮重要作用。通過邊緣系統廣泛的纖維聯系，可使中樞對情緒刺激的感覺產生高敏，并引發相應的后續反應，出現胃腸系統感覺和功能失調。

3.1 與調控胃腸道密切相關的邊緣系統腦-腸軸在調節消化系統穩態及整合胃腸系統中發揮重要作用［50-51］。腦-腸互動的異常，能導致胃腸道功能紊亂和內臟高敏。一般認為，FD的中樞病理神經機制與腦-腸軸調節障礙相關，調控腦-腸軸功能活動可調節相關腦腸肽分泌，改善FD癥狀［52］。腦功能成像技術的發展，為FD的中樞機制研究提供了客觀、可視化的手段。邊緣系統和前額皮質參與了腦-腸互動［53］，影響前扣帶、杏仁核、海馬、腦島及前額等腦區的功能和結構改變［54］。在靜息狀態下，FD患者會出現以邊緣系統、前額皮質、顳頂葉等腦區部位異常變化為主的整體大腦功能網絡異常［55］。扣帶回參與胃腸道運動、情緒調控及認知處理，是邊緣系統的重要組成部分。腦島作為腦-腸軸信息溝通的關鍵部位［56］，整合內臟和情緒信息，在胃腸道運動、感知疼痛和情感處理中發揮重要作用。在分析FD患者和健康人中樞差異時發現，FD患者腦島的靜息態神經活動以及與其他腦區間的功能連接明顯高于正常人群，且這一表現可同時見于FD兩種不同的亞型中［57-58］。同時腦島的分數低頻振蕩幅值亦存在明顯異常［59］。丘腦作為感覺傳導的中轉站，可傳入處理器官及外周疼痛信號，參與內臟活動調節。此外，研究者們采用PET-CT研究發現，靜息狀態下的FD患者會出現前扣帶回、島葉、下丘腦、雙側丘腦的腦區葡萄糖代謝增高。這些以邊緣系統為主的腦區葡萄糖代謝變化與FD的嚴重程度相關［60］。上述多項研究均證實，FD患者會表現出邊緣系統中的扣帶回、腦島、丘腦等相關腦區的結構功能及代謝的變化［61］，邊緣系統-大腦的異常活躍是FD腦功能活動的主要病理特征。而這些變化腦區不僅與調控胃腸道運動密切相關，更是涉及情感、認知的處理和調節，為胃腸道功能易受到情緒狀態、心理社會因素的影響這一觀點提供客觀依據，也為調節腦-腸互動治療FD提供有力證據。

3.2 與調控情緒密切相關的邊緣系統邊緣系統亦是情緒管理的重要腦區。以前扣帶、后扣帶、腦島、杏仁核、小腦等為主的腦區參與了FD患者的情緒產生和調控過程［62］。前扣帶、中扣帶、腦島和額葉是FD癥狀發展和焦慮抑郁等相關負性情緒相互作用的關鍵腦區［63］。具有負性情緒明顯的FD患者，其中腦導水管周圍灰質與前扣帶回、楔前葉、尾狀核的功能連接亦會發生變化［64］。廣泛焦慮狀態患者在完成情緒任務時亦會出現以邊緣系統和額葉為中心的相關腦區功能交流異常［65］，右側前扣帶回局部一致性地明顯降低可見于首發的抑郁癥患者［66］。而以扣帶回、頂葉、額葉等默認網絡腦區的異常變化可見于重度抑郁癥患者［67］。這些精神疾病與FD在中樞病理特征上均呈現了以“邊緣系統”為主的腦區變化。有研究者提出，這些異常激活的腦區與調節精神情志的中樞5-羥色胺能通路有重疊，進一步表明FD的發生發展過程與精神情志因素變化關系密切。fMRI顯示，與健康人相比，FD患者邊緣系統、島葉和前額葉的腦區功能活動有差異，扣帶回及前額葉等區域的同步一致性功能活動越活躍，其抑郁癥狀越嚴重［63］。FD癥狀較重階段，負性情緒對前扣帶回等腦區活動的影響更明顯［68］。FD患者大腦分布區域的前額葉、后扣帶回及頂葉下皮質均少于健康者，這些腦內結構功能的紊亂與焦慮抑郁情緒有關［69］。FD作為典型的身心疾病，會出現與情緒調控密切相關的扣帶回、島葉、額葉的腦區變化。邊緣系統作為“內臟腦”，調節胃腸道感覺運動、調控情緒變化，是FD的重要中樞相應腦區。

4 FD證候客觀化研究

不同證型的FD患者存在胃腸道及精神心理因素的差異。參照《功能性消化不良中西醫結合診療共識意見（2017年）》將FD分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯雜證等5種不同證候類型［70］。研究顯示，與肝胃不和型FD相比，脾虛氣滯型FD患者尼平消化不良指數的評分顯著增高，腦腸肽Ghrelin水平顯著降低［71］；與脾虛氣滯證及脾陽虛證患者比較，脾虛濕阻證的FD患者最大飲入量降低，近端胃、遠端胃半排空時間延長［72］。不同證型FD患者采用抑郁、焦慮、生活質量調查等量表進行評分，肝氣郁結證組精神心理障礙比例最高、生活質量評分明顯降低［73］。以上研究均證實，不同證型FD患者在消化不良癥狀、生活質量、情感狀態及血漿腦腸肽方面均存在差異。

以邊緣系統為主的腦區可能是不同證型FD患者腦功能活動的主要差異腦區。現代研究認為，以肝失疏泄、脾失健運為基本病機的疾病可表現以腦-腸軸功能紊亂為主的病理變化［74］，即腦腸肽這一直接參與胃腸功能及情緒調節的物質可視為肝脾相關的現代生物化學物質基礎。邊緣系統在腦-腸軸中處于核心地位，參與腦-腸神經網絡聯系［75］，可影響胃腸道功能，同時參與認知功能及情緒處理［76］，是調控胃腸道與情感反應的高級整合中樞，其調控功能與“肝主疏泄”生理功能可能一致。研究顯示，針刺肝經原穴太沖可引起前額葉、扣帶回為主的邊緣系統和皮層下結構的激活［77］。在肝氣郁結證與腎陽虧虛證心理性勃起功能障礙（erectile dysfuntion，ED）患者腦功能活動差異研究中，肝氣郁結型ED可出現腦島、扣帶回、尾狀核、額眶區等腦區的腦功能活動增高，二者靜息狀態腦功能活動差異性腦區主要集中在情緒與認知相關腦區［78］。因此，在FD是否伴有肝氣郁結不同證型的辨識中，可能也會呈現以邊緣系統為主的不同腦區變化，基于腦功能成像技術進一步研究FD不同證型腦功能變化，有助于明確不同證型FD的中樞機制，為中醫“證”的客觀化研究提供了新的思路與借鑒。

5 結語

FD是由生物-心理-社會綜合因素引起的胃腸道與腦互動異常的疾病。肝氣郁滯可引起腦-腸軸功能失衡，引發胃腸動力和感覺異常。從中醫學、現代醫學角度分析，情緒-心理因素在FD的發生、進展和持續中的重要作用已基本形成共識。從肝論治、調暢氣機，配合抗焦慮抑郁藥物，中西醫并重，改善與糾正FD患者的精神心理狀態已成為治療FD的重要方面。

研究證實，精神心理因素可能通過腦-腸軸引起FD患者大腦結構、功能及其皮層代謝的改變。目前，FD主要異常腦區集中在扣帶回、島葉、丘腦等與調控胃腸運動和情緒密切相關的部位。這也為臨床治療過程注重調整患者的情緒和心理狀態，以改善臨床療效提供了客觀依據。神經影像技術的發展更加深入地闡明FD中樞機制，為FD中醫證型的客觀化研究提供依據和方向。但腦神經活動是多維的，FD的中樞病理機制并不是完全獨立的。FD患者大腦結構的改變是FD發生發展的結果，還是存在這些腦結構變化的患者更容易罹患FD？FD與中樞神經之間的雙向調節機制有待于進一步研究，如何更好地應用神經影像、代謝組學、基因組學等現代技術，整合邊緣系統與大腦情緒和內臟感覺、運動的相關腦區網絡，進一步挖掘不同證型FD中樞響應的靶向腦區，有望成為今后探討FD防治機制的重要研究方向。