藥食同源類中藥防治阿爾茨海默病研究進(jìn)展*

姜雨桐，趙垠旭，姜昊軒，馬進(jìn)，喬鐵

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

阿爾茨海默病(alzheimer′disease，AD)，又稱老年性癡呆，是一種隱匿性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多表現(xiàn)為持續(xù)性認(rèn)知功能下降、行為障礙，甚至喪失自理能力等，多發(fā)于65歲以上的高齡者，且年齡每增加10歲，患病率增加一倍[1]。該病對高齡患者身心健康和生活質(zhì)量造成極大影響，臨床治療和日常護(hù)理給社會和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。近年來，中醫(yī)學(xué)對AD的病因病機(jī)研究不斷深入，注重辨證診治、整體調(diào)節(jié)和多因素協(xié)同作用。本文綜述了藥食同源類中藥防治AD的研究進(jìn)展。

1 AD的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)將AD歸屬于“癡呆”“健忘”“呆病”等范疇。明代張景岳在《景岳全書·癡呆癲狂》中闡述“癡呆”表現(xiàn)為：“言辭顛倒，舉動不經(jīng)，或多汗，或善愁，其證則千奇萬怪，無所不至……但察其形體強(qiáng)壯，飲食不減，別無虛脫等證。”AD病位在腦，五臟相系。病性屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為五臟虛損，主要為腎虛；標(biāo)實(shí)為氣滯痰瘀等。

“肝藏血，血舍魂……脾藏營，營舍意……心藏脈，脈舍神……肺藏氣，氣舍魄……腎藏精，精舍志。”說明五臟與人的思維情志相互影響。《本草備要·辛夷》提出：“人之記性，皆在腦中。小兒善忘者，腦未滿也；老人健忘者，腦漸空也。”腎為先天之本，腎主骨生髓藏精，向上充養(yǎng)腦髓。李時(shí)珍曾提到：“腎精衰敗，則腦髓不通，精神思維活動失敏捷”，老年人腎精虧損，髓海失養(yǎng)則腦功能逐漸退化。脾主運(yùn)化，脾胃為后天之本、氣血生化之源。高齡者脾胃功能退化，脾氣運(yùn)化失司，精血匱乏，腎精虧損，髓海空虛，發(fā)為癡呆；氣血不能上充血脈，心失所養(yǎng)，心藏神不利，發(fā)為癡呆。陳無擇《三因極一病證方論·健忘論治》載：“今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者，是也。”肺通調(diào)水道失常，津液成痰；脾虛清陽不升，痰濁阻竅，可發(fā)為癡呆。陳士鐸《辨證錄》提到：“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣。”肝主疏泄調(diào)暢氣機(jī)，肝失疏泄則氣滯血瘀阻竅，也可發(fā)為癡呆。

2 藥食同源含義

藥食同源起源于人民生活智慧，食物即藥物，“藥食兩用”發(fā)揮預(yù)防治療和日常保健的醫(yī)養(yǎng)功能等[2]。《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》云：“空腹食之為食物，患者食之為藥物”，體現(xiàn)“藥食同源”的理念。夏商周時(shí)期，藥食同源理論逐步形成，《神農(nóng)本草經(jīng)》為藥食同源奠定了理論基礎(chǔ)。唐代蘇敬等的《新修本草》、孫思邈的《千金要方》、李時(shí)珍的《本草綱目》以及近代許多中醫(yī)藥著作所載的藥膳方等，逐步推動了藥食同源理論走向成熟[3]。我國制定并發(fā)布《既是食品又是藥品的物品名單》(市場稱為藥食同源名單)，對藥食兩用的藥物進(jìn)行規(guī)范。近年來，藥食同源中藥的抗衰老活性被社會熟知[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)，藥食同源類中藥在防治AD中發(fā)揮重要作用。

3 藥食同源類中藥及其有效成分在AD中的作用

3.1 清熱藥馬齒莧的生物堿成分馬齒莧酰胺E(37)能緩解三氯化鋁所致AD小鼠的氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)毒性[5]。WANG P P等[6]發(fā)現(xiàn)，馬齒莧酰胺E(37)能有效抑制D-半乳糖和亞硝酸鈉造模小鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)小鼠的思維認(rèn)知能力。勾洵等[7]對β-淀粉樣蛋白 (amyloidβ-protein，Aβ)25-35所致AD小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，馬齒莧總黃酮可以通過調(diào)節(jié)小鼠海馬膽堿能系統(tǒng)，改善cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)信號通路，達(dá)到防治AD的作用。

葛根提取物葛根素對神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用。姚瑩等[8]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以增加糖原合成酶3β-Ser9表達(dá)，降低糖原合成酶3β水平，進(jìn)而減少Aβ誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞的Tau蛋白磷酸化含量。梅崢嶸等[9]發(fā)現(xiàn)，葛根素激活雙轉(zhuǎn)基因小鼠的糖原合成酶3β信號通路，緩解Aβ寡聚和Tau蛋白磷酸化，進(jìn)一步改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。

梔子具有開竅益智的功效。張銳等[10]發(fā)現(xiàn)，梔子可調(diào)控膽堿酯酶和碳酸酐酶2等關(guān)鍵靶點(diǎn)，影響轉(zhuǎn)錄因子活性，調(diào)控AD和絲裂原活化蛋白激酶等多條代謝通路，發(fā)揮其抗AD的作用。梔子苷能夠調(diào)控ERK1/2-Nrf2信號通路上相關(guān)因子的蛋白表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)AD大鼠神經(jīng)的作用[11]。除此之外，25～100 mg·kg-1梔子提取物GJ-4可有效改善東莨菪堿所致AD小鼠的記憶障礙[12]。

3.2 溫里藥肉桂可改善AD模型鼠的學(xué)習(xí)障礙，可能是通過抗氧化能力而發(fā)揮作用。研究表明，口服肉桂粉能顯著抑制AD小鼠海馬p21rac的活性，減輕氧化應(yīng)激能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕Aβ沉積[13]。另外，肉桂醛可維持正常線粒體動態(tài)并促進(jìn)其活性，抑制Aβ寡聚，減少毒性，減輕神經(jīng)損傷[14]。

高良姜水提物和乙醇提取物可以激活記憶障礙小鼠的中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)，增強(qiáng)抗氧化損傷能力[15]；高良姜素可提高AD小鼠腦內(nèi)抗氧化物酶活性，減少自由基的產(chǎn)生[16]，也可通過抑制Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵酶BACE1抑制Aβ蛋白基因表達(dá)，降低Aβ水平[17]。

花椒主要提取物羥基-α-山椒通過激活膽堿能系統(tǒng)，調(diào)控CREB/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)信號通路，提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[18]。花椒多酚類化合物總提取物能增強(qiáng)衰老模型小鼠的抗氧化和清除氧自由基能力[19]。

3.3 收澀藥山茱萸臨床應(yīng)用廣泛，其化學(xué)成分為多糖類和環(huán)烯醚萜苷，具有防治AD的作用。多糖類可調(diào)控AD大鼠海馬區(qū)PS1基因和糖原合成酶3β蛋白的表達(dá)，降低Tau蛋白磷酸化含量[20-21]；也可刺激海馬區(qū)BDNF和酪氨酸蛋白激酶受體B(tyrosine kinase receptor b，Trk B)表達(dá)，改善突觸功能可塑性[22]。環(huán)烯醚萜苷可減少三轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ神經(jīng)毒性和Tau蛋白磷酸化[23]，增加相關(guān)突觸蛋白synapsin-1表達(dá)，促進(jìn)突觸形成和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞[24]。

覆盆子具有益腎固精的作用，其乙酸乙酯部位能夠顯著增強(qiáng)自然衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其次是氯仿部位，最后為全藥部位。三個(gè)有效部位皆可影響老年大鼠腦內(nèi)膽堿能功能，減少自由基損傷[25]。劉敏等[26]研究發(fā)現(xiàn)，覆盆子黃酮通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路，減弱促凋亡蛋白胱氨酸蛋白 酶-1(cysteine-aspartic proteases-1，caspase-1)和Bax活性，激活抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，發(fā)揮抗AD的作用。

3.4 安神藥靈芝中的三萜類化合物、靈芝多糖及靈芝制劑等均有防治AD的作用。三萜類化合物能提高AD大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿含量，減少大鼠海馬神經(jīng)凋亡[27]；靈芝多糖可提高AD大鼠海馬內(nèi)降低的突觸素/突觸[28]，改善Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[29]；靈芝制劑可降解AD小鼠腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)元纖纏，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[30]。

酸棗仁皂苷可調(diào)節(jié)AD大鼠腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、金屬硫蛋白(metallothionein，MT)等的濃度，延緩Tau過度磷酸化[31]；亦可降低三轉(zhuǎn)模型小鼠的Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，達(dá)到改善記憶認(rèn)知的目的[32]。

3.5 活血化瘀藥桃仁是薔薇科植物桃的干燥種子，具有活血祛瘀之效，其乙醇提取物可以顯著增強(qiáng)三氯化鋁所致癡呆小鼠腦組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活力，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，改善癡呆癥狀[33]。

西紅花苷是中藥西紅花中的生物成分。研究表明，西紅花苷對Aβ25-35誘導(dǎo)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙有緩解作用，表現(xiàn)在促進(jìn)海馬長時(shí)程增強(qiáng)和記憶蛋白GAP-43的活性[34]，通過激活BDNF/TrkB信號通路和相關(guān)因子表達(dá)，提高學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白PSD-95的表達(dá)[35]。

姜黃以根莖入藥，辛溫行散，祛瘀作用較強(qiáng)。姜黃素是姜黃從屬植物中提取的酚性色素，具有改善AD的記憶認(rèn)知作用，主要通過抗神經(jīng)炎癥和免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的維持、增殖和分化，恢復(fù)以及保護(hù)神經(jīng)元等發(fā)揮作用[36]。

3.6 補(bǔ)虛藥桑椹具有寧心安神，延緩衰老之功效。研究表明，桑椹提取物能夠消除APP/PSI小鼠腦皮層中的Aβ沉積，抑制神經(jīng)元丟失，同時(shí)激活抗感染細(xì)胞因子活性，抑制促炎細(xì)胞因子活性，釋放炎癥應(yīng)激反應(yīng)，改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[37]。

山藥作為補(bǔ)氣類中藥，其多糖類成分能提高AD模型小鼠的抗氧化能力[38]。劉改枝等[39]研究發(fā)現(xiàn)，山藥活性成分可以作用于6個(gè)AD關(guān)鍵靶點(diǎn)，調(diào)控神經(jīng)活性配伍-受體相互作用和長壽調(diào)節(jié)途徑等多條信號途徑，為山藥防治AD提供理論依據(jù)。

枸杞子可抗衰老和保護(hù)神經(jīng)，研究顯示，枸杞子可以作用于41個(gè)AD關(guān)鍵靶點(diǎn)，生物過程與抗衰老和氧化應(yīng)激有關(guān)[40]。董雨等[41]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞子多糖能夠降低海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)物質(zhì)caspase-1及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β等的含量，達(dá)到增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的功能。

沙棘果富含酚類化合物和多糖等生物活性成分，研究表明，沙棘提取物能夠抑制腦內(nèi)炎癥因子活性減輕海馬損傷[42]。王偉鏵等[43]發(fā)現(xiàn)，沙棘果酚提取物能夠抑制小鼠海馬神經(jīng)元凋亡，調(diào)控膽堿能系統(tǒng)相關(guān)因子活性，發(fā)揮抗AD的作用。沙棘油能上調(diào)腦源性神經(jīng)因子表達(dá)，修復(fù)并促進(jìn)神經(jīng)元再生，預(yù)防高脂人群AD的發(fā)生[44]。

益智仁具有固腎縮尿、溫脾止瀉的作用，其提取物能夠降低脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性小鼠海馬和大腦皮質(zhì)區(qū)域的炎癥因子表達(dá)、Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化，恢復(fù)神經(jīng)毒性的損傷[45]。益智仁的生物活性成分具有良好的拮抗AD的作用，其中，原兒茶酸能夠抑制Aβ誘導(dǎo)小鼠的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[46]，胡蘿卜甾醇棕櫚酸酯能預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)損傷，恢復(fù)海馬突觸素表達(dá)[47]。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸有效成分有防治AD的作用[48]，王虎平等[49]指出，當(dāng)歸多糖能夠升高AD 大鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)、SOD活性，降低乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)、MDA水平，且劑量越大效果越明顯。阿魏酸是當(dāng)歸提取物中酚類化合物，能夠穿過血腦屏障進(jìn)入海馬，發(fā)揮抗AD的作用，主要表現(xiàn)在抗氧化、抗感染癥反應(yīng)、激活神經(jīng)營養(yǎng)因子等方面[50]。李云瑩等[51]研究當(dāng)歸含藥血清對PC12細(xì)胞的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸含藥血清可提高細(xì)胞活力，增強(qiáng)自由基清除劑水平，加強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，表明其可以通過調(diào)控miR-129發(fā)揮作用。

肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽、益精血的功效，其生物活性成分可以發(fā)揮防治AD 的作用。YANG J H等[52]將AD雙轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行分組，采用筑巢測試、Morris水迷宮測試和降壓測試等發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉苯乙醇苷可以減弱AD小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，研究表明，苯乙醇苷是肉蓯蓉抗AD活性的有效成分。另有研究表明，肉蓯蓉多糖具有提高AD大鼠腦組織抗氧化能力，加速清除氧自由基；也可以影響海馬Bcl-2和Caspase-3表達(dá)，抑制海馬神經(jīng)凋亡，提高大鼠的認(rèn)知能力[53]。王璐等[54]發(fā)現(xiàn)，25～50 mg·kg-1·d-1劑量的肉蓯蓉總苷可影響AD大鼠SYD蛋白、SOD、GSH-Px等活性的表達(dá)，減少氧自由基損傷，提高突觸可塑性，增加CA1區(qū)錐體細(xì)胞數(shù)量，改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

黃芪為常用藥食兩用藥物，其皂苷和多糖等成分可防治AD。李俊嬌等[55]用黃芪提取物干預(yù)AD大鼠發(fā)現(xiàn)，黃芪提取物可以降低海馬中基質(zhì)金屬蛋白酶-9含量，增加緊密連接蛋白含量，保護(hù)海馬血腦屏障，從而改善大鼠的行為能力。黃芪多糖可增強(qiáng)APP/PS1小鼠神經(jīng)元自噬活性，降低Aβ陽性表達(dá)，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用，增強(qiáng)小鼠的空間學(xué)習(xí)能力[56]。黃芪甲苷呈劑量依賴性地改善小鼠的認(rèn)知障礙，可抑制神經(jīng)炎癥因子活性，減緩小膠質(zhì)細(xì)胞活性，保護(hù)神經(jīng)元不受損傷[57]。

黃精具有“補(bǔ)諸虛，填精髓”之功效。成威等[58]研究發(fā)現(xiàn)，黃精多糖可增強(qiáng)雙轉(zhuǎn)基因小鼠的突觸重塑性，提高神經(jīng)遞質(zhì)信息傳遞能力，且表現(xiàn)出劑量依賴性；也可以改善海馬CA1區(qū)的線粒體結(jié)構(gòu)和功能，改善小鼠癡呆癥狀[59]。黃精水煎劑通過增高AD大鼠大腦皮質(zhì)和海馬α7nAChR表達(dá)來改善大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，且劑量越大效果越顯著[60]。另有研究發(fā)現(xiàn)，15 g·kg-1·d-1的黃精水煎劑可降低癡呆大鼠海馬Thr231位點(diǎn)P-Tau表達(dá)，改善神經(jīng)元損傷[61]。近年來，大量研究表明，黃精丸和二精丸具有拮抗AD的作用，且兩方的組成均是藥食同源中藥。

人參可“補(bǔ)五臟，安精神，輕身延年”。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，人參有效成分有防治AD的作用。例如，人參總皂苷可降低鈣離子表達(dá)，抑制Aβ25-35造成的神經(jīng)損傷，且呈一定劑量依賴性[62]；人參Rg1可增強(qiáng)突觸可塑性，調(diào)節(jié)突觸素活性，減少Aβ沉積，調(diào)節(jié)線粒體蛋白，影響膽堿能系統(tǒng)，調(diào)節(jié)氧化狀態(tài)和炎癥反應(yīng)等[63]。人參Rb1可抑制Aβ神經(jīng)毒性和Tau蛋白過度磷酸化，抗細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)AD動物模型的促智作用[64]。人參糖蛋白可發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，抑制Aβ誘導(dǎo)的SY-HY5Y細(xì)胞凋亡[65]。

3.7 其他類中藥白果屬化痰止咳平喘藥，余圓圓等[66]研究發(fā)現(xiàn)，微波炮制熟白果能改善腦內(nèi)氧化水平，減少腦組織自由基損害，提高機(jī)體抗氧化能力，使Na+/K+ATPase活力升高，激活老年癡呆鼠的腦能量代謝，改善老年癡呆小鼠的記憶認(rèn)知能力。

桑葉屬解表藥，1-脫氧野尻霉素是桑葉中分離出的一種多羥基生物堿，是桑葉主要的生物堿成分。高劑量1-脫氧野尻霉素可使腦組織炎癥因子水平降低，修飾海馬神經(jīng)元的微環(huán)境，減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)海馬區(qū)BDNF/TrkB信號通路蛋白表達(dá)，并通過抑制β-分泌酶-BACE-1的表達(dá)，改善海馬區(qū)Aβ沉積，說明1-脫氧野尻霉素可改善AD患者大腦的病理改變[67]。

木瓜屬祛風(fēng)濕藥，JUNG M H等[68]研究光皮木瓜乙醇提取物的神經(jīng)保護(hù)和抗老年癡呆作用發(fā)現(xiàn)，其質(zhì)量濃度為0.1～10 mg·L-1時(shí)，通過抑制活性氧水平來抑制鈣離子的增加，可改善細(xì)胞凋亡；在質(zhì)量濃度為50 mg·kg-1時(shí)，可有效抑制膽堿酯酶活性。結(jié)果表明，光皮木瓜通過防止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性來防治老年癡呆。

火麻仁屬瀉下藥，具有延緩衰老，改善學(xué)習(xí)記憶的功能[69]。研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁不同提取物能明顯改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，增強(qiáng)神經(jīng)中樞抗氧化活力，抑制AchE活性，降低Aβ1-40含量，減輕腦組織損傷。其中，火麻仁乙酸乙酯提取物的效果最突出[70]。

天麻屬平肝熄風(fēng)藥，從中分離出的天麻素廣泛應(yīng)用于防治老年癡呆。其抗氧化作用較強(qiáng)，可增加SOD活性[71]；提高細(xì)胞存活率，降低炎癥水平[72]；抑制小鼠腦內(nèi)Aβ纖維斑塊形成，提高思維認(rèn)知能力[73]。

茯苓屬利水滲濕藥，茯苓及其化學(xué)成分可降低東莨菪堿所致記憶障礙小鼠大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，可能與其健脾寧心功效有關(guān)[74]。

4 結(jié)語

近年來，AD成為損害老年人健康的重大疾病之一，研發(fā)高效且安全性高的治療藥物至關(guān)重要。總結(jié)發(fā)現(xiàn)，藥食同源類中藥在防治AD中主要發(fā)揮延緩衰老、抗感染癥反應(yīng)和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)能力的作用，能從多途徑、多靶點(diǎn)有效緩解Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、細(xì)胞凋亡等，進(jìn)而改善思維認(rèn)知能力。目前，針對單味藥食同源類中藥防治AD的研究較少，且多在組方研究中出現(xiàn)。藥食同源類中藥已廣泛應(yīng)用于老年癡呆等慢性疾病的防治中，許多研究者采用多種組學(xué)技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)方法，挖掘新的作用靶點(diǎn)，明確其作用機(jī)理，逐步研發(fā)防治AD的新藥。此外，藥食同源類中藥在AD中的臨床療效研究相對匱乏，應(yīng)將中藥理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合，豐富中藥治療AD的科學(xué)內(nèi)涵，發(fā)揮傳統(tǒng)中藥的優(yōu)勢，為治療AD開辟新的途徑。