妊娠合并新型冠狀病毒肺炎的臨床特點及管理策略

涂嬌琴 史嬌陽 范濤 雷瓊 陳鳳英

中山大學附屬第八醫院婦（深圳福田）產科，深圳 518033

自新型冠狀病毒肺炎疫情爆發以來，中國大陸31個省份相繼采取重大突發公共衛生事件的一級應對措施，截止至2022年1月22日24時，中國累計確診病例數達到105 603例，治愈病例98 047例，死亡4 636例，此外，仍存在7例疑似病例，累計追蹤到密切接觸者1 500 340人，尚在醫學觀察的密切接觸者49 363人，累計報告接種新冠病毒疫苗296 437.0萬劑次［1］。全球多個國家亦有爆發趨勢，截至2022年1月23日18時，全球累計確診病例350 159 313例，死亡病例5 608 378例，世界衛生組織早已將正在發生的疫情宣布為全球公共衛生突發事件，并于2020年3月11日宣布新冠肺炎大流行［2?3］。孕婦是病毒的易感群體，妊娠也會使呼吸窘迫等病情加重，Huang等［2］報告了關于實驗室確診的新型冠狀病毒（2019?nCoV）肺炎患者的流行病學、臨床、實驗室和放射學特征，以及治療和臨床結果，但是對于妊娠合并2019?nCov肺炎的臨床特點、是否會出現與未妊娠婦女截然不同的癥狀以及垂直傳播可能性尚不清楚，感染2019?nCoV肺炎的孕產婦是否更有可能死于感染或發生早產仍是未知，其管理亦面臨著諸多挑戰，本文特此進行綜述。

2019-nCoV的研究現狀

2002年的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS?CoV）、2012年的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS?CoV）以及2019年爆發的新型冠狀病毒（2019?nCoV）均為人畜共患病毒，已成為21世紀威脅全球生命安全的3大病毒。根據冠狀病毒的基因型和血清學的不同可將其分為4屬，即α、β、γ和δ冠狀病毒，SARS?CoV、MERS?CoV以及2019?nCoV均屬β冠狀病毒，它們的宿主范圍很廣，包括鳥類、家畜、寵物、駱駝和蝙蝠等，疾病爆發初期有研究發現2019?nCoV與中華菊頭蝠體內的病毒有高達96%的相似度，認為其是此次疫情宿主的主要來源，但最新研究提示中間宿主也可能是穿山甲［4?5］。新型冠狀病毒的感染途徑為消化系統及呼吸系統，主要導致呼吸道和胃腸道疾病。2019?nCoV與SARS?CoV和MERS?CoV的基因相似度分別為79%、50%［6］。但其流行病學特征卻存在重大差異，SARS?CoV的傳播在臨床癥狀較輕的患者中通常并不容易發生，大多數傳播發生在感染者出現嚴重癥狀時，因此，可能更容易控制SARS?CoV引起的暴發，而目前的COVID?19在無癥狀期依舊具備一定的傳染性［7］。與SARS造成8 422例感染、916例死亡，MERS造成2 494例感染、858例死亡相比，2019?nCoV顯然已經比SARS、MERS傳播范圍更廣、感染性更強［8］。

孕產婦對病毒的易感性

由于孕產婦機體處于特殊免疫耐受狀態，孕期生理適應性變化（如膈肌抬高、耗氧量增加、呼吸道粘膜水腫等）使其對缺氧產生耐受，尤其容易感染呼吸系統病原體和嚴重肺炎，與年齡相當的未懷孕女性相比，感染可增加其發展為危重癥的風險，流感大流行對孕婦的影響更大，1918年的流感大流行導致總人口的死亡率為2.6%，而孕婦的死亡率為37%［9］。在2009年H1N1“流感”爆發期間，死亡的患者中有6%是孕婦，在早期的疫情中也發現了類似的趨勢［10］。當SARS?CoV、MERS?CoV感染孕婦時，也可導致嚴重孕產婦發病率和病死率等不良產科結局［11?13］。以往的研究表明，妊娠期非典型肺炎與孕產婦和新生兒不良并發癥的高發生率相關，如自發性流產、早產、宮內生長受限、氣管內插管、入住重癥監護病房、腎功能衰竭和彌漫性血管內凝血障礙［12，14］。

1、SARS、MERS與妊娠

Wong等［12］對2003年2月1日至7月31日期間在香港感染SARS的12例孕婦的產科結局進行了評估，病死率高達25%，所有患者均行影像學檢查，其臨床及實驗室表現與未孕婦女相同，并發癥包括4例急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、3例血管內凝血、3例腎衰竭、2例繼發性細菌性肺炎以及2例敗血癥，妊娠結局根據孕周而異，7名早孕期孕婦中有4名（57%）出現了自發性流產，可能是由SARS相關的ARDS引起的缺氧所致，在妊娠24周后感染的5名孕婦中，有4名（80%）發生了早產，感染SARS?CoV的孕婦中有大約50%住入重癥監護病房（intensive care unit，ICU），33%需要機械通氣，機械通氣使用是未懷孕婦女的3倍。MERS是以嚴重的發燒、咳嗽和氣短為特征的呼吸系統疾病，有些患者會有腹瀉癥狀。Rasmussen等［13］對不同國家報道的妊娠合并MERS的13例孕婦進行回顧性分析，其中2例無明顯癥狀，在11例有癥狀的孕婦中臨床表現與未懷孕感染MERS婦女的癥狀相似；13例中有7例因呼吸窘迫而入住ICU，5例需要呼吸機支持；3例發生病死，8例治愈，病死的病例在分娩后8～25 d發生；無癥狀的2例婦女所分娩嬰兒均健康；而有癥狀的婦女中，1例出現胎兒宮內死亡，1例死產，1名25周出生的嬰兒在出生4 h后死亡，2名健康的早產兒和5名健康的足月嬰兒（其中1名未提及嬰兒結局）。尚無證據表明SARS及MERS是否可在宮內傳播。

2、2019?nCoV與妊娠

鑒于目前2019?nCoV的迅速蔓延，已有孕產婦感染2019?nCoV的病例報道。余楠等［15］通過對23例足月妊娠合并2019?nCoV患者進行臨床分析，其中2例為重型出現急性肝功能損害，其余21例為普通型，無呼吸窘迫、感染性休克或器官功能損害；18例行剖宮產終止妊娠，5例陰道分娩，且母嬰結局良好，對9例新生兒進行2019?nCoV核酸檢測，僅1例在36 h后感染2019?nCoV，在其母親胎盤和臍血中病毒核酸檢測均為陰性，因此不能絕對證明母嬰傳播的存在。Chen等［16］回顧性分析了9例經實驗室確診的COVID?19但無基礎疾病的患者的臨床特點、實驗室檢查和胸部CT掃描，所有患者在妊娠晚期均進行了剖宮產，均未出現嚴重肺炎或死亡，表明在妊娠后期，并沒有因為2019?nCoV感染而導致宮內胎兒感染，但由于研究中的所有患者都是在妊娠晚期確定的，因此無法確定在妊娠的前3個月或后3個月宮內垂直傳播的可能性。此外，對于陰道分娩是否會增加母嬰分娩期傳播的風險，還沒有可靠的證據支持，對于2019?nCoV是否存在母嬰垂直傳播風險仍有待進一步研究。Qiao［17］認為，根據現有的病例的特點及妊娠結局，2019?nCoV感染的孕婦的不良結局和新生兒并發癥要少于SARS感染的孕婦。

妊娠合并2019-nCoV的臨床特點

2019?nCoV的臨床特征較普通流感有所不同，它以發熱、乏力、干咳、肌痛、疲勞等為主要表現，而鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀少，這表明靶細胞可能位于下氣道，有的患者甚至無明顯發熱表現，重癥患者會出現呼吸困難，需要入住ICU及氧療，幾乎所有患者胸部CT均有雙側毛玻璃樣陰影等肺炎表現［3，18］。一項對10名患有COVID?19的孕婦的研究表明，妊娠期2019?nCoV感染患者的臨床特征與非孕期感染患者相似，這表明與SARS相比，2019?nCoV感染的病程進展及妊娠結局相對樂觀［19］。由于報道的妊娠期婦女普遍較為年輕，大多未合并基礎疾病，病情相對穩定，因此現階段重癥患者較為少見。

診斷標準

快速、準確地鑒定致病性病毒，對選擇合適的治療方法挽救生命、預防傳染病具有重要意義。目前文獻中匯總的檢測診斷的方法有多種，其中聚合酶鏈反應（PCR）被認為是高敏感性病毒、細菌感染分子診斷的金標準，2019?nCoV經檢測核酸陽性者即可確診［20?21］。但是在臨床中發現許多假陰性問題，武漢大學中南醫院張笑春教授對核酸檢測和CT表現不符的現象通過網絡進行呼吁，隨后我國出臺的第五版診療方案，將CT影像檢查作為對高度疑似病例篩查的主要依據［22］。陽性患者可見雙側肺受累伴毛玻璃樣陰影，胸部CT因其具有典型的病毒感染圖像、準確性高、假陰性率低、時間效率高等特點，具有較高的診斷價值。目前研究認為，孕期行胸部CT相對安全，可在取得孕婦及家屬知情同意、對腹部進行保護的情況下進行CT檢查［23］。因此，對2019?nCoV的診斷應聯合核酸檢測及相關的臨床檢查，包括血細胞計數和胸部CT共同診斷［16］。部分妊娠合并2019?nCoV孕婦的血液檢測可表現為淋巴細胞減少、谷丙轉氨酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高等，但是并非2019?nCoV感染的特異表現。除此，對患者的病史、流行病學暴露及癥狀進行綜合評估的臨床診斷標準也極其重要，在2020年2月12日湖北報告確診感染14 840例（包括13 332例臨床診斷病例），幾乎是前1天數據的9倍，這種巨大的波動是由于湖北診斷標準的變化造成的，這一臨床標準對控制疫情和死亡率具有積極而重要的作用［24］。

管 理

由于孕產婦是2019?nCoV的易感人群，應加強對孕產婦及新生兒安全管理，居家隔離是避開疫情最好的方式，在保證母兒安全的前提下，盡可能預防2019?nCoV的感染。產科醫生根據孕婦建卡的危險分級調整孕期產檢的時間，無特殊情況者可適當延長孕檢時間，但對于合并高危風險的孕婦仍應囑其按時行產科檢查。同時，醫療機構應加大對孕產婦的宣教，可以通過使用APP、制定相應的宣傳視頻、線上孕婦學校等方式普及正確佩戴口罩、手衛生及適當的飲食及運動，避免接觸疑似及確診患者，盡可能減少及避免外出去公共場所等密集地區，降低其對疫情的恐慌，指導孕產婦正確識別和應對臨產征兆，及時前往助產機構住院分娩［25］。對于不明原因發熱≥37.3℃，無論是否合并呼吸道癥狀，應在產科門診工作人員的陪護下指導去發熱門診就診，行胸部CT檢測了解肺部情況，并向孕婦解釋CT對胎兒的安全性，同時行咽拭子核酸檢測。將確診孕產婦納入“紫色”妊娠風險管理，綜合評估孕產婦健康狀況。中國國家衛生健康委員會在2020年2月8日、15日提出加強對孕產婦的衛生咨詢、檢查，并強調對疑似或確診病例暫停母乳喂養，避免在母親與其密切接觸時傳播病毒，確診感染產婦分娩的新生兒，應當在隔離觀察病區觀察至少14 d［26］。根據Li等［24］研究數據趨勢顯示，由于國家方面采取了迅速和積極的戰略來減少人群接觸，如限制人口流動和人際接觸率，嚴格隔離移民，已經對控制疫情產生了良好的影響，另一方面，嚴格的隔離和人口流動限制有效地防止了中國其他省份的疫情。

治 療

COVID?19是一種新興傳染病，甚至有人研究COVID?19與癌癥之間存在關聯［27］。目前尚未確認任何疫苗或藥物可以完全治療2019?nCoV。產科處理需要根據不同患者的情況進行個體化治療，對于疑似或確診病例應由感染科、呼吸科及重癥監護病房聯合診治，積極抗病毒、控制感染、氧療、避免液體超負荷，對繼發細菌感染的病例經驗性使用抗生素，有文獻綜述了可用于治療2019?nCoV的藥物［28］。但對于孕產婦而言，部分藥物對母嬰的安全性及有效性尚未得到證實，需要充分告知其風險，權衡利弊后使用［15］。時刻監測母兒情況，如果出現產科危重并發癥應主要交由產科醫生處理。基層醫院應在確保孕婦安全及健全的防護措施條件下，及時將急危重癥孕產婦轉往有搶救能力的三級醫院。妊娠合并COVID?19并非終止妊娠或剖宮產的指征，其取決于孕產婦自身條件、孕周及胎兒宮內情況，分娩盡量在負壓隔離病房進行，選擇合適的分娩方式?，F有文獻提出感染冠狀病毒的患者可能出現心理健康問題，因此對感染冠狀病毒孕產婦應進行適當的心理干預，減少產后抑郁以及不良妊娠結局的發生［29?30］。

總之，在2019?nCoV肺炎的疫情下，對孕婦的診斷及管理至關重要，仍需要更多的證據來制定有效臨床處理策略。對確診患者應落實高危孕產婦專案管理。對有流行病學史及相應臨床表現的疑似患者，做核酸檢測、影像學及實驗學檢查，做到早診斷、早治療，同時監護，及時采取干預措施。