糖尿病視網膜病變的臨床治療現狀及研究進展

覃水噴

河池市宜州區中醫醫院眼科，河池 546300

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）為糖尿病主要視網膜微血管并發癥之一，可引起不同程度的視功能損害［1］。我國是糖尿病患病率較高的國家之一，且隨著人們生活方式的日益豐富，飲食結構也較過去發生了明顯改變，糖尿病的發病率逐年上升，DR的患病率也隨之增高。臨床資料顯示，我國的DR患者約有3 000多萬，其中約有1/3的患者因DR而導致視力下降，因此該病已成為我國社會廣泛關注的非傳染性疾病領域的重大公共衛生問題［2］。本文就DR的發病機制和治療現狀進行綜述。

DR的發病機制

1、炎癥

在正常生理狀態下，視網膜中的神經營養因子與炎癥介質維持在一個動態平衡的狀態，而糖尿病的發生則打破了該平衡，引起視網膜內皮細胞以及神經細胞發生慢性炎癥反應。此時血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和炎癥介質大量生成，血管通透性增加、毛細血管的基底膜增厚并出現大面積無灌注的情況，同時還伴隨著神經退行性變和新生血管形成等；在炎癥環境下，白細胞大量黏附、堆積且與內皮細胞發生相互作用，引發視網膜血管損傷［3-4］。糖尿病患者機體內炎癥反應因子水平明顯增高，如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，這些炎癥反應因子的含量與糖尿病的嚴重程度之間存在密切聯系，可能進一步加劇DR 的病情［5］。糖尿病的發生和發展還伴隨著部分趨化因子表達增高，單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表達上升可引發視網膜血管滲漏［6］。高糖能夠促使小膠質細胞活化，同時提高包括TNF-α、IL-6、VEGF、MCP-1 等在內的炎癥反應因子和細胞因子的表達水平；而促炎細胞因子引發的炎性反應與視網膜神經膠質細胞（包括Müller 細胞和星形膠質細胞）的參與密切相關［7］。因此，長期高血糖能夠導致視網膜中部分趨化因子和炎癥因子表達水平上升，引發內皮細胞、神經膠質細胞功能障礙，最終造成視網膜微血管和神經損害，促使DR的發生。

2、氧化應激

機體的氧化和抗氧化之間維持在一個動態平衡狀態，而高血糖能夠將該平衡打破，引起機體中氧化水平增高、抗氧化水平下降，最終造成氧化應激的發生。氧化應激能夠引起細胞凋亡、自噬、焦亡、神經退行性變等，這些均是造成細胞死亡、線粒體功能障礙、炎癥反應等的重要因素，最終引發神經、血管以及視網膜損傷?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）是氧化應激的重要參與者，當ROS 大量積聚可引起視網膜組織功能受損和視網膜血管損傷，最終引發DR。目前的研究已經證實，長期處于高糖環境能夠導致氧化應激的發生，有多條途徑參與其中，包括蛋白激酶途徑、多元醇途徑、己糖胺途徑、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的形成等［8］。在DR 中，氧化應激與炎性反應往往相互影響，兩者相互作用共同加劇了DR病情。

2.1、多元醇途徑 多元醇途徑為葡萄糖代謝途徑中的一種，也被稱為山梨醇-醛糖還原酶途徑，該途徑是引起神經和血管異常的唯一葡萄糖機制，因此與DR的發生和發展之間存在密切聯系。高血糖能經由該途徑提高葡萄糖通量，而醛糖還原酶可由多元醇途徑將葡萄糖轉化為山梨醇，上述一系列過程最終引起視網膜內皮細胞以及周細胞發生滲透性損傷；此外，由山梨醇引發的滲透性損傷還可引起神經元凋亡，造成致膠質纖維酸性蛋白-星形膠質細胞衰減［9］。果糖也可由多元醇途徑產生。果糖在生成后因發生磷酸化生成果糖-3-磷酸，隨即又被分解為3-脫氧葡萄糖醛酮。無論是果糖-3-磷酸還是3-脫氧葡萄糖醛酮均為強糖基化劑，能夠引起AGEs 的形成，引起氧化應激［10］。除此之外，多元醇途徑還能夠引起細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸含量下降，致使還原型谷胱甘肽以及一氧化氮的生成受阻，最終打破機體的抗氧化平衡［11］。

2.2、己糖胺途徑 己糖胺生物合成途徑與營養傳感有關，在胰島素抵抗之間的過程中扮演著重要角色。糖尿病代謝異常能夠導致血管內皮細胞線粒體過氧化物大量生成，引起己糖胺途徑激活。過度活化的己糖胺途徑能夠刺激線粒體產生過量的ROS，使氧化應激加劇［12］。除此之外，激活的己糖胺途徑還能阻斷高血糖引起的轉化生長因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）、TGF-β1 以及纖溶酶原激活因子抑制物轉錄增加，但其中的具體作用機制尚未完全探明，還需進一步探索研究［13］。在氧化應激發生和發展的過程中，ROS能夠經由促使核因子κB（NF-κB）、促分裂原活化蛋白激酶級聯反應激活，從而引起炎癥相關因子的大量生成，VEGF 的表達水平增高；除此之外，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通過形成AGEs，繼而激活多元醇通路，使VEGF 大量生成，增加視網膜血管通透性，導致異常血管形成［14］。ROS 除了能夠引起上述反應外，還能導致線粒體不發生表觀遺傳改變，形成一種代謝記憶，即使控制血糖水平也無法將DR癥狀有效緩解［15］。除了上述作用外，視網膜細胞中ROS 含量異常增高還可引起基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和 MMP-2 表達水平增加，引發線粒體膜電位損傷，最終引起視網膜細胞凋亡［16］。

2.3、PKC 途徑 高血糖能夠引起視網膜中ROS 水平上升，同時還能在AGEs-AGEs 受體、多元醇途徑的作用下，間接激活PKC。PKC 為一種酶集合體，包含多種同工酶，在調節蛋白質功能方面扮演著重要角色。在糖尿病患者中，PKC 活化后能夠引起機體血管滲透性增加，血管膨脹改變，同時內皮細胞的正常生理功能受損，細胞生長抑制并大量凋亡。VEGF能夠調控血管生成，血管中的內皮細胞是其作用的靶細胞，VEGF 可破壞內皮細胞間的連接，從而引起視網膜新生血管形成。PKC 對VEGF 的生成具有促進作用，若血糖持續升高則會促使PKC 活化，VEGF 大量產生，最終導致視網膜血流量減少和細胞凋亡［17］。二酰甘油是PKC的激活劑，高血糖能夠促使二酰甘油水平上調，繼而使血管通透性改變，同時還能引起細胞外基質水平、細胞生長、血管生成、細胞因子、白細胞黏附等發生變化，最終造成視網膜血管結構發生改變，引起功能損害［15］。除此之外，PKC 還能經由提高煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）表達水平上調，繼而促進ROS 的產生，最終造成視網膜組織功能受損和視網膜血管損傷［18］。

3、細胞因子

機體中部分細胞因子的異常表達也與DR 的發生和發展密切相關。在高糖的刺激下，AGEs通過非酶糖基化反應大量生成，而葡糖胺重排反應產物的額外氧化及脫水反應則對于蛋白質結合AGEs具有促進作用，且該結合具有不可逆性的特點。AGEs 能夠經由多種機制引起視網膜周細胞丟失、促使新生血管形成，同時導致內皮功能障礙以及血管炎癥等。研究發現AGEs 與細胞外機制中關鍵分子存在異常交聯，致使血管彈性下降，血管壁增厚且硬度增加；此外，AGEs 還能引起視網膜細胞功能紊亂，破壞血管滲漏和血-視網膜屏障［19］。

VEGF 在DR 的發生和發展過程中扮演著重要角色。VEGF表達水平異常增高可刺激血管生成，毛細血管通透性增加；同時，VEGF能夠激活促分裂原活化的蛋白激酶，從而提高內皮細胞的增殖活性，引起緊密連接蛋白發生磷酸化，最終導致血管通透性增加［20］。

生長激素（human growth hormone，hGH）和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）對視網膜內皮前體細胞的功能具有重要的調節作用，在缺氧條件下能夠促進視網膜血管的生成。此外，IGF-1 能夠破壞血-視網膜屏障，促使視網膜血管的通透性升高。有報道表明，DR 患者在垂體自發性破壞或行垂體切除術后，病情均能得到不同程度的改善［21］。hGH 具有保護神經和抑制視網膜血管新生的作用。研究發現，DR 患者在接受奧曲肽治療后能夠明顯延緩病情進展，同時還可降低患者對激光治療的需求，降低玻璃體積血的發生風險［22］。

DR的治療進展

DR 患者在確診后如果得不到有效治療可引起玻璃體積血，病情加劇后可進展為增殖性病變，最終引起牽拉性視網膜脫離，導致視力喪失。所以采取有效治療DR 的措施，對于控制病情的發展至關重要。

1、激光光凝治療

激光光凝治療是基于激光的熱效應實現的，視網膜組織在激光照射后受熱凝固，使視網膜糖消耗降低，在一定程度上能夠緩解局部組織缺氧的情況，對視網膜微循環具有良好的改善作用，最終達到延緩疾病進展的目的，該治療方法主要適用于糖尿病視網膜增生病變的患者［23］。激光光凝治療對于視網膜新生血管形成也具有一定的抑制作用，從而有效避免玻璃體破壞，還可使視網膜組織變薄，有利于氧和營養物質滲透到視網膜內層，發揮改善視網膜微環境的作用。但激光光凝治療也有不足之處：該方法可能會引起延遲性潛在的細胞致死性損傷，這將會造成患者視功能損傷［24］。隨著現代醫療技術的不斷發展和完善，新治療技術的出現能夠彌補傳統激光光凝治療的不足，目前已有多種技術被用于DR 的臨床治療，包括視網膜再生療法、微脈沖二極管激光等，這些技術的應用給DR患者帶來了福音。

2、藥物治療

2.1、抗 VEGF 藥物 DR 的發生和發展與VEGF 的異常表達密切相關，因此有研究者認為可從該病因出發開展治療。目前抗VEGF 的藥物主要有阿柏西普、貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普等，這些藥物在黃斑水腫和眼底新生血管性疾病的治療方面有良好的療效。研究發現，哌加他尼鈉是VEGF 的一種選擇性抑制劑，能夠與細胞外的VEGF165 識別并結合，從而抑制VEGF 的生物學活性，同時對于VEGF與其受體結合也會產生抑制作用，最終達到抑制新生血管形成的目的［25］。臨床研究表明，行玻璃體內注射阿柏西普的增殖性DR患者，其視力改善程度明顯好于行全視網膜光凝術的患者［26］。但玻璃體腔內注射術也存在眼內炎的發生風險，頻繁注射可促眼內炎的發生率增高。

2.2、糖皮質激素類藥物 糖皮質激素類藥物主要用于治療炎癥細胞因子以及多種生長因子導致的DR。在用抗VEGF藥物進行治療后仍無法獲得顯著治療效果，此時考慮或許存在其他疾病因素，因此可采取糖皮質激素類藥物治療的方法，如基于糖皮質激素、地塞米松玻璃體植入劑等。糖皮質激素具有穩定視網膜屏障的功能，對新生血管形成以及炎性反應也有良好的抑制作用；地塞米松玻璃體植入劑也能夠提高DR的治療效果。但玻璃體植入劑治療DR也存在不足之處，多次進行玻璃體植入可能會引起眼壓上升，同時還會提高白內障和眼內炎的發生風險，因此需要聯合其他藥物進行輔助治療。有研究者認為，將糖皮質激素類藥物與抗VEGF 聯合用藥，在治療難治性DR 方面效果確切，且安全性也較好［27］。目前糖皮質激素改善黃斑水腫的機制尚未探明，其機制可能與此類藥物能夠穩定、重構血-視網膜屏障、收縮毛細血管和抑制VEGF 的表達有關。臨床上用于治療黃斑水腫的糖皮質激素類藥物主要為磷酸地塞米松、曲安奈德以及醋酸氟輕松。除此之外，糖皮質激素類藥物還具有抗炎的作用，因此能夠在一定程度上抑制血管新生、防止滲漏、保護視神經，同時還能抑制VEGF-A的表達和阻斷由VEGF-A 誘導的白細胞黏附等，提高緊密連接蛋白的表達水平，降低其磷酸化水平［28］。

2.3、控制代謝紊亂 （1）控制血糖。高血糖與DR 的發生和發展密切相關。糖尿病病程長、血糖控制差、高血壓等因素均是導致DR 病情惡化的重要原因。嚴格控制血糖能夠有效降低DR的發生風險。有報道表明，糖化血紅蛋白每降低1%，DR 的發生風險則降低30%～40%［29］。但也有研究指出，強化血糖控制在改善2 型糖尿病引起的視網膜病變方面無顯著效果［30］。產生上述兩種不同結論的原因可能與人群差異有關，同時隨訪時間以及治療時間也可能是造成差異的重要因素。但也有研究證實，當DR等于或小于中度非增殖性DR時，對DR患者采取強化降糖方案進行治療，其視網膜病變進展速度明顯減緩，因此仍不能否認強化血糖控制在改善視網膜病變中的作用［31］。與采用其他口服降糖藥進行治療相比，用二甲雙胍治療后可顯著降低DR 的發生風險［32］。（2）控制血壓。高血壓是 DR 發生和發展的重要危險因素之一。收縮壓每上升10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），DR 的發生風險升高10%，增殖性DR的發生風險則升高15%［33］。研究發現，對2 型糖尿病患者采取強化血壓控制的方案后，視網膜病變的發生風險可降低約33%［34］。賴諾普利除了能夠降低血壓外還可有效預防視網膜病變，同時在降低增殖性DR的發生風險方面療效確切；坎地沙坦對于延緩1型和2型糖尿病視網膜病變具有顯著效果；依那普利與氯沙坦均可有效延緩1 型糖尿病引起的視網膜病變進展［35］。上述研究表明，控制血壓在降低DR風險方面具有積極影響。（3）調節血脂。血脂異常也是引發DR 的重要因素之一。研究資料顯示，視網膜病變的嚴重程度與三酰甘油水平上升之間存在密切聯系，而與高密度脂蛋白水平之間存在負相關［36］。非諾貝特為一種降低膽固醇水平的藥物，具有抗炎、舒張血管以及抑制細胞凋亡的作用。研究發現，非諾貝特能夠顯著降2 型糖尿病患者DR 的發生風險，將該藥物與辛伐他汀聯用可延緩DR進展［37-38］。

3、玻璃體切割術

玻璃體切割術適用于發生嚴重玻璃體積血、牽拉性視網膜脫落、新生血管惡變的DR患者。該方法治療后能夠有效提高玻璃體透明度、清除玻璃體積血，在保留患者的視功能方面具有積極意義［39］。除此之外，玻璃體切割術還能有效抑制玻璃體腔內的一些病理性因子的生成，從而發揮延緩病情進展的作用。但玻璃體切割術對術者的操作技術要求較高，否則將會引起玻璃體出血和視網膜脫離等并發癥。研究發現，將玻璃體切割術與抗VEGF 藥物聯合治療DR，治療效果由于單一采取手術治療，且能夠極大地縮短手術時間，降低手術并發癥的發生風險，患者的預后也較好［40］。

小結與展望

DR 為一種常見的糖尿病微血管并發癥，且隨著糖尿病患者的逐年增加，DR 的發生率也隨之增高。DR 是導致糖尿病患者視力喪失的主要原因，但其發病機制較為復雜，目前尚未完全探明。目前臨床上治療DR 的手段主要為抗VEGF、糖皮質激素治療、控制代謝紊亂、激光光凝治療、玻璃體切割術等，但上述治療方法自身均存在局限性和不良反應。而將藥物治療與手術治療相結合有望成為DR 患者的良好選擇，兩者聯合治療能夠提高臨床療效，同時還能降低并發癥的發生風險，但部分治療方法依然存在不足之處和局限性。因此仍需要對DR 發生和發展的相關機制進行深入研究，尋找潛在的治療靶點，從而為該病尋找出更加安全有效的治療方法。