食管胃結(jié)合部腺癌：是獨立的實體腫瘤嗎？

劉軍娜 劉麗娟 趙凱樂 牛瓊

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，濱州 256603

自20世紀(jì)以來，世界各地的食管胃結(jié)合部（esophagogastric junction，EGJ）癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［1-2］，尤其以西方國家上升明顯［3］。EGJ癌成為目前危害人類健康的主要腫瘤性疾病，但是如果能夠及時發(fā)現(xiàn)并治療早期EGJ癌，術(shù)后5年生存率可達(dá)90%以上［4］。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該深入了解此病的流行趨勢、界定范圍、危險因素及早期內(nèi)鏡下特征，早期發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確分型，做到早診斷早治療，以降低腫瘤病死率。

從病理學(xué)角度分析，EGJ癌包含EGJ腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）和EGJ鱗癌兩種類型，EGJ鱗癌極少見，因此本文主要討論AEG。

定義與分型

由于大多數(shù)AEG患者被發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，病變直徑超過4 cm，在解剖學(xué)及組織學(xué)上與近端胃/遠(yuǎn)端食管界限不清，因此Siewert分型成為當(dāng)前臨床較為實用的方法。Siewert分型不僅具有特殊的解剖學(xué)定位意義，而且能夠反映AEG的部分生物學(xué)特性，其按照腫瘤的中心位置將AEG分為3型；SiewertⅠ型：腫瘤中心位于EGJ以上1～5 cm；SiewertⅡ型：腫瘤中心位于EGJ上方＜1 cm至下方2 cm；SiewertⅢ型：腫瘤中心位于EGJ以下＞2～5 cm［5］。世界衛(wèi)生組織（WHO）還指出未累及EGJ的腫瘤均不應(yīng)稱為EGJ癌。

流行病學(xué)

AEG 3種類型的發(fā)病率在東西方國家之間存在明顯差異。在我國，楊宏等［6］報道，SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型分別占4.6%、56.8%和38.6%，這與我國其他研究者的報道結(jié)果接近［7-8］。日本文獻報道亦是如此，Urabe等［9］的研究結(jié)果顯示：SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AEG患者所占比例分別為2.9%、72.8%和24.3%。這表明亞洲國家以SiewertⅡ型AEG為主，SiewertⅠ型AEG一般不會超過5%。雖然西方國家也以SiewertⅡ型AEG為主，但相比之下，西方國家的SiewertⅠ型AEG構(gòu)成比遠(yuǎn)高于亞洲國家［1］。而且，在西方國家，AEG已經(jīng)逐漸超過食管鱗癌占主導(dǎo)地位，SiewertⅠ型AEG在美國的發(fā)病率以5%～10%的速度增長，是腫瘤中增長速度最快的［10］。這可能與西方國家幽門螺桿菌感染率低、肥胖人群多、胃食管反流病發(fā)病率高以及飲食習(xí)慣有關(guān)［11-12］。

發(fā)生機制

EGJ位于食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮之間，擁有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)，且該部位淋巴同時向胸腔和腹腔引流，這些成為AEG發(fā)生的組織學(xué)基礎(chǔ)。同時由于EGJ解剖位置的特殊性，此處黏膜組織易受到食物、胃酸及幽門螺桿菌等多重刺激，產(chǎn)生EGJ慢性炎癥，進而出現(xiàn)腸上皮化生，最后經(jīng)異型增生逐漸發(fā)展為早期AEG。腸上皮化生是AEG癌前病變的觀念已被多數(shù)人接受［13］。腫瘤的發(fā)生是多基因、多階段逐步演進的過程，目前認(rèn)為可能由以下原因引起EGJ的腸上皮化生［14-16］：⑴與胃-食管反流有關(guān)，伴有胃酸增多，以SiewertⅠ型AEG為主；⑵出現(xiàn)黏膜萎縮，多是由幽門螺桿菌感染引起，伴有胃酸減少，SiewertⅢ型AEG以該機制為主。

危險因素

1、胃食管反流病及Barrett’s食管

胃食管反流病是臨床常見疾病，是由于胃-食管因過度接觸或暴露于胃液從而引起黏膜損傷的疾病，不同國家及地區(qū)發(fā)病率存在較大差異，其中西方國家發(fā)病率較高，北美地區(qū)發(fā)病率約27.8%；隨著飲食習(xí)慣及肥胖等因素的影響，我國胃食管反流病發(fā)病率也日益增加，發(fā)病率約為3.1%，仍顯著低于西方國家［17］。Barrett"s食管是胃食管反流病的嚴(yán)重并發(fā)癥，內(nèi)鏡表現(xiàn)為鱗柱交界相對于EGJ上移≥1 cm，且病理證實正常鱗狀上皮被柱狀上皮所取代；長期的胃食管反流病和Barrett"s食管可逐漸發(fā)展成食管腺癌。

大量研究顯示：胃食管反流病與AEG具有強相關(guān)性，尤其是SiewertⅠ型患者［18］，且反流癥狀與AEG之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系［19-20］。有報道稱，存在頻繁（至少每周1次）反流癥狀的患者，其AEG的發(fā)病率較無癥狀者增加4.6倍，該種影響在吸煙者中更大［20］。值得一提的是，該報道認(rèn)為抑酸劑的使用并不能改變反流癥狀對食管腺癌的影響，而經(jīng)常使用阿司匹林/非甾體抗炎藥的患者與非使用者相比患食管腺癌的風(fēng)險降低2/3。對于胃食管反流病導(dǎo)致AEG的機制，目前認(rèn)為與長期胃酸、食物、機械等刺激導(dǎo)致炎癥因子的級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

2、幽門螺桿菌

幽門螺桿菌是一種微需氧型革蘭陰性桿菌，多定居于黏液層與胃竇黏膜上皮細(xì)胞表面，是慢性萎縮性胃炎的最常見原因。據(jù)統(tǒng)計，我國幽門螺桿菌總感染率約56.22%，西藏地區(qū)甚至高達(dá)84.62%，嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量及健康狀況［21］。一項大樣本人群研究顯示，約90%的非賁門區(qū)胃癌與幽門螺桿菌感染有關(guān)［22］，其機制可能是基因損傷、促炎因子表達(dá)、細(xì)胞增殖及凋亡以及毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致慢性胃炎、胃黏膜萎縮及腸上皮化生，最后異型增生為胃腺癌［23］。慢性萎縮性胃炎（幽門螺桿菌陽性）是胃體腺癌的癌前病變已被國內(nèi)外學(xué)者接受［23］。有研究發(fā)現(xiàn)AEG與幽門螺桿菌之間存在與胃腺癌相似的發(fā)展規(guī)律，且隨著幽門螺桿菌感染程度的增加賁門黏膜的病變隨之加重［9，24-25］。而日本的一項研究指出，不同Siewert分型與幽門螺桿菌的關(guān)系并不一致；該研究發(fā)現(xiàn)SiewertⅡ型AEG胃黏膜萎縮（幽門螺桿菌陽性）明顯低于SiewertⅢ型AEG，而SiewertⅢ型AEG與胃體腺癌在黏膜萎縮上無明顯差異，該文獻認(rèn)為慢性萎縮性胃炎（幽門螺桿菌陽性）是SiewertⅢ型AEG的癌前病變［9］。

值得注意的是，Kamangar等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在西方國家，幽門螺桿菌感染是遠(yuǎn)端胃腺癌的強危險因素（OR=7.90），而與賁門癌的風(fēng)險呈反比（OR=0.31）；其認(rèn)為近年AEG的發(fā)病率升高可能與根除幽門螺桿菌有關(guān)。對于幽門螺桿菌的這種保護作用，可能與幽門螺桿菌感染使胃黏膜萎縮導(dǎo)致胃酸產(chǎn)生減少、炎癥因子表達(dá)降低、胃食管反流病的發(fā)生降低等有關(guān)。而Ackermark等［27］發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染與食管胃交界處的腸上皮化生無明顯相關(guān)性。對于幽門螺桿菌對AEG的影響，不同研究樣本的結(jié)果并不一致，這可能與西方國家SiewertⅠ型AEG所占比例較高，肥胖及胃食管反流病發(fā)生率高，幽門螺桿菌感染率低有關(guān)。

3、肥胖、體質(zhì)量指數(shù)、腹型肥胖

一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖作為一種慢性代謝性疾病，與AEG明顯相關(guān)，且隨著患者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的 增 加，AEG的 發(fā) 病 風(fēng) 險 也 隨 之 增 加［13，28］。Li和Mobarhan［28］發(fā)現(xiàn)，BMI是AEG的獨立危險因素，無論是否存在胃食管反流癥狀，BMI顯著增加AEG的發(fā)病風(fēng)險。因此西方國家SiewertⅠ型AEG發(fā)病率上升可能與飲食習(xí)慣導(dǎo)致的肥胖有關(guān)。而以我國北方食管癌高發(fā)區(qū)4078例隊列人群為樣本的一項研究發(fā)現(xiàn)，BMI的不同節(jié)段與賁門腺癌的發(fā)病沒有線性變化關(guān)系［29］。Du等［30］研究也發(fā)現(xiàn)，BMI與AEG的風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)，而腹型肥胖與其患病風(fēng)險則表現(xiàn)出較高的相關(guān)性。其機制可能是腹腔內(nèi)脂肪相比其他部位更能促進腫瘤血管的生成和細(xì)胞增殖［31］。

4、吸煙

吸煙與AEG的發(fā)生有很強的關(guān)聯(lián)性，而且吸煙與AEG之間存在很強的劑量-反應(yīng)關(guān)聯(lián)［13，19，32］。與目前吸煙的患者相比，較長時間的戒煙可使患AEG的風(fēng)險降低［32］。此種關(guān)聯(lián)可能與以下機制有關(guān)：煙草中致癌物質(zhì)引起基因損傷；體內(nèi)的亞硝胺隨著吸煙時間的延長逐漸積累；煙草煙霧中的生物活性成分通過降低食管黏膜抵御反流物損害的屏障功能、或誘導(dǎo)食管下括約肌短暫松弛進而導(dǎo)致胃食管反流病［32-33］。

5、其他

目前研究發(fā)現(xiàn)AEG好發(fā)于老年人群；具體年齡段，不同研究人群有些許差別，但大多集中在55～65歲之間，而且男性發(fā)病率明顯高于女性［6-7，13］。另外Corley等［34］研究發(fā)現(xiàn)，AEG的發(fā)病呈現(xiàn)明顯的家族聚集性，可以認(rèn)為其屬于多基因遺傳病。

早期AEG內(nèi)鏡表現(xiàn)

AEG既可以來源于食管黏膜，也可來源于胃固有膜，早期AEG內(nèi)鏡下表現(xiàn)不典型，再加上EGJ是有一定角度的狹窄通道結(jié)構(gòu)，臨床內(nèi)鏡檢查時極易漏診。因此我們應(yīng)當(dāng)了解早期AEG內(nèi)鏡下特征，結(jié)合患者的臨床特征，及時發(fā)現(xiàn)EGJ的異常病灶，結(jié)合靶向活檢以提高早期AEG的檢出率。

1、部位特點

據(jù)我國大部分臨床研究來，按照Siewert分型分類標(biāo)準(zhǔn)，我國早期AEG患者以SiewertⅡ型為主（縱向），從橫向上來看，病變部位多發(fā)生在EGJ下方，以賁門下區(qū)后壁多見，其次為小彎側(cè)［8，35］。各型之間的部位特點也存在差異，SiewertⅡ型AEG主要集中在后壁，而SiewertⅠ型AEG多位于右前壁。

2、內(nèi)鏡下形態(tài)特征

有研究發(fā)現(xiàn)窄帶內(nèi)鏡（NBI）下早期AEG病灶邊界多顯示清晰，上皮及黏膜下細(xì)微結(jié)構(gòu)消失或不規(guī)則，但由于NBI并非常規(guī)使用，因此熟練掌握早期AEG白光內(nèi)鏡下特點尤為重要［35-36］。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，白光內(nèi)鏡下AEG主要表現(xiàn)為黏膜色澤發(fā)紅（90.6%）、黏膜粗糙（79.2%）、糜爛（35.8%）［35-37］，且早期AEG內(nèi)鏡下形態(tài)均以0～Ⅱ型為主，即病變黏膜平坦，這加大了內(nèi)鏡下識別早期AEG病灶的難度。曹智博等［35］還指出早期AEG病變形態(tài)與病變部位無關(guān)。此外，對于內(nèi)鏡下病灶暴露情況，SiewertⅠ型多需正鏡觀察，SiewertⅢ型多需正鏡及倒鏡可觀察到病灶全貌，而SiewertⅡ型常常需要正鏡聯(lián)合倒鏡方可有效觀察其全貌。

內(nèi)鏡下治療

目前研究認(rèn)為內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治療早期AEG最安全、有效的治療方式［4］。由于EGJ是有一定角度的狹窄通道結(jié)構(gòu)，因此該部位行ESD的難度大于食管和胃。多因素分析顯示，對于賁門早期癌及高級別上皮內(nèi)瘤變的患者，病灶合并潰瘍是影響ESD后整體切除率、治愈性切除率的唯一危險因素［38］。另外，有報道稱約有7.3%的早期AEG患者行ESD后可能出現(xiàn)EGJ狹窄，而EGJ切除范圍超過EGJ環(huán)周的3/4以上或縱向切除范圍大于5 cm是發(fā)生狹窄的主要危險因素［39］。

結(jié)論

AEG是一種從遠(yuǎn)端食管至食管胃交界處再到近端胃的惡性腫瘤，SiewertⅠ型AEG與食管下段腺癌相似，該處的食管黏膜因胃食管反流發(fā)生腸上皮化生，最終發(fā)展為AEG。SiewertⅢ型AEG位于EGJ以下，起源于胃黏膜，多是由于幽門螺桿菌感染導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎引起。而SiewertⅡ型AEG，真正意義上的賁門癌，介于SiewertⅠ型、SiewertⅢ型AEG之間，對于其發(fā)病機制的差異可能與研究樣本有關(guān)。像西方國家肥胖、胃食管反流發(fā)生率高，所以SiewertⅠ型AEG所占比例高，SiewertⅡ型AEG與幽門螺桿菌的相關(guān)性較小。而我國，由于幽門螺桿菌感染率高，胃食管反流較少，SiewertⅡ型、SiewertⅢ型AEG發(fā)病率高，SiewertⅠ型AEG所占比例很小，AEG與幽門螺桿菌表現(xiàn)為明顯的相關(guān)性。

綜上所述，AEG并非獨立的實體腫瘤，但是否可以將其歸入食管腺癌、非賁門腺癌，未來仍需大量研究探討它們的相似性。