李達運用調肝扶脾和血法輔助血小板受體激動劑增效經驗*

蔣群，武彥琴，李達

（1.廣州醫科大學附屬中醫醫院，廣東 廣州 510130；2.昆明市中醫院，云南 昆明 650011；3.廣東省中醫院，廣東 廣州 510120）

原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的出血性疾病，成人大多易于進入慢性狀態，約1/3患者遷延成難治性ITP狀態，血小板極易波動，常因明顯出血和/或疲勞乏力，顯著影響生活質量，甚至危及生命[1]。近年來，針對一線藥物治療無效患者或難治性ITP患者，西醫推薦采用血小板受體激動劑（如艾曲波帕）治療，獲得了一定療效，但部分患者效果不佳，不易耐受，經濟負擔太重[2-3]，且存在艾曲波帕依賴問題。李達教授傳承名老中醫梁冰“從少陽肝膽郁火”辨治血小板減少性紫癜的經驗[4]，感悟國醫大師薛伯壽“和法”辨治內科雜病學術思想[5]，并博采四川名醫郭子光“從肝脾論治慢性紫癜”學術經驗，融會貫通，反復實踐，突破傳統與常規，分層辨析此病，提出調肝扶脾法辨治促進“血和”辨治ITP[6]，可減輕出血、提高安全性，緩解疲勞、提高舒適性、改善生存狀態。李達及其團隊運用調肝扶脾和血法辨治ITP，獲得了促進血小板受體激動劑增效、減撤其劑量、克服其依耐的臨床療效。筆者師從李達，乃其團隊成員之一，現從病機闡釋、治法用藥、隨癥加減等方面進行梳理總結，旨在開拓思路，進一步提升療效。

1 病機辨析：肝脾失調，兼腎虛血瘀

盡管本病名為“原發免疫性血小板減少癥”，但是李達認為“免疫性血小板減少性紫癜”[7]病名易于從中醫病機分層辨析。本病出血性紫癜屬于“血證”范疇，而血小板減少歸屬“虛勞”“血虛”范疇，從臨床實踐來看，貼切符合。盡管本病常以出血為主要表現，傳統中醫辨治也多參照“血證”“衄血”辨治，但大部分患者，或血小板減少不嚴重，或長期慢性減少而機體代償并逐漸適應，或兒童及年輕病患等，臨床出血病狀并不明顯，反而以倦怠、乏力等表現影響其生活質量為主訴求治，現代醫學文獻也逐漸重視除了出血之外的乏力癥狀。

1.1 紫癜辨析 《血證論》云：“肝主藏血，是為血海；血海不擾，則周身之血，無不隨之而安”[8]；“脾統血，血之運行上下，全賴乎脾；脾陽虛則不能統血，脾陰虛又不能滋生血脈”[8]。此之謂肝、脾與血的運行密切相關。肝氣舒暢條達，脾氣旺盛，則血藏于肝，統于脾，血行調和，循于血脈，則外溢之變。

勞倦、飲食，或外感、藥毒，或情志、久病等，傷及肝、損及脾。肝郁化火、熱迫血行，或肝腎虧虛、陰虛火旺，或肝郁氣滯、氣滯血瘀，或脾氣虧虛、失于統攝等，致肝脾失調，失于藏血與統血。血失安和，溢于脈外，則發生出血性紫癜病證。

1.2 虛勞辨析《素問·六節臟象論篇》曰：“肝……其充在筋，以生血氣。”[9]《張氏醫通·諸血門》云：“氣不耗，歸精于腎而為精。精不泄，則歸精于肝而化清血。”[10]《靈樞·決氣》言：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血。”[11]此之謂肝、脾與血的生成相關，亦即“肝主藏血”，“脾乃氣血生化之源”也。肝脾調和，氣血化生、精血滋生，源源如常，則無虛勞血虛之慮。肝腎虧虛、精血不足，肝郁血瘀、新血不生，或脾氣不足，氣虛血少等，出現慢性難治性狀態，進一步導致血小板減少性虛勞血虛之證。

久病及腎、久病多瘀，因“肝腎同源”“精血同源”“脾腎為先后天之本”，肝脾不調亦可影響腎氣充盈；離經之血則為瘀，肝脾失調亦可影響氣機運行，氣滯血瘀，瘀毒積聚則新血不生，從而導致難治性狀態。

2 總治法：調肝扶脾，益腎和血

2.1 調肝扶脾益腎以和血 調肝扶脾和血法以調肝為主，涵蓋疏肝、柔肝、清肝、養肝等，扶脾為輔健脾益氣；且兼顧于腎，通過益腎有助調肝；補腎健脾，氣血化生充盈，血行脈道如常，獲得和血之效，則無血虛與血溢之慮。

調肝以藏血，使血和而不溢于脈外不致血證；調肝也滋補了肝腎以生血，促進虛勞血虛生血小板。扶脾以統血，血歸于經而和血，健脾而益氣生血，同時先后天相關，益腎之精血，精血同源共生血。

自擬“怡癜飲”加味由經典和法方劑“小柴胡湯”化裁而成。常用藥物組成：北柴胡6～9 g，黃芩9～12 g，白芍12～18 g，黃芪15～24 g，白術9～12 g，腫節風15～24 g，牡丹皮9～12 g，仙鶴草15～24 g，女貞子12～15 g，生地黃15～24 g，補骨脂9～12 g，甘草9～15 g。方中柴胡、黃芩等疏肝清熱，白芍柔肝養血，黃芪、白術健脾益氣生血，腫節風、牡丹皮等清肝涼血，仙鶴草收斂止血、扶正補虛，女貞子、生地黃、補骨脂滋補肝腎，甘草調和諸藥。諸藥共奏藏血、統血、生血之效。

調肝扶脾辨治ITP，可促進血和，一是歸經而不外溢，減緩出血紫癜，二則養肝血健脾氣而促進生血。復發難治患者久病及腎、久病必瘀。故李達在調肝扶脾基礎上，輔以益腎化瘀，與艾曲波帕刺激骨髓巨核細胞生長血小板有異曲同工之效。其一，肝腎同源，脾腎先后天相關，補腎可促進肝脾生血；且腎主骨生髓，髓能生血，益腎能助髓生血，生血有源，氣血充則和。其二，祛瘀生新，此慢性疾病難治纏綿，常常夾瘀或夾濕，蘊久成毒，輔以或活血化瘀，可祛除瘀毒，使瘀去毒清、血活則和。

2.2 辨證、隨癥加減促進增效 難治性ITP患者常經過多種藥物長期治療（如激素、免疫抑制劑等），且合并較多不適癥狀，并非單一肝郁脾虛表現。故在辨病調肝扶脾基礎上，李達重視對于兼夾證的治療。血熱明顯者，聯合犀角地黃湯施治，并加小薊、卷柏、地錦草等，以增強清熱涼血之力；脾氣虧虛者，聯合歸脾湯施治，重用黃芪、仙鶴草扶正補虛；兼夾陰虛內熱者，聯合知柏地黃湯施治，加女貞子、墨旱蓮、地骨皮、鱉甲之類，以滋陰清熱，涼血止血。

臨證結合病患癥狀不同而隨癥加減。體虛明顯者易于外感和汗出，輔以桂枝湯合陽玉屏風散，以調和營衛，充實腠理，斂汗固表；伴有齒鼻衄血者，加大黃、牛膝、煅龍骨、煅牡蠣以降逆潛鎮，引血下行；兼夾瘀血病狀者，如紫癜色暗、舌有瘀斑等，加三七片、郁金、雞血藤等以活血生血；對于激素等治療中的胃脘痞滿者，加太子參、蒲公英、連翹、石菖蒲等以調和肝胃。李達臨證配伍各種藤類，依據合并癥狀靈活運用，活血和血用雞血藤，益腎安眠用首烏藤，清熱養陰用忍冬藤，健脾補虛，涼血止血用番薯藤等。

此外，李達常加入引經藥，如升麻之類。《本草綱目》載升麻“引陽明清氣上行……脾胃引經要藥也”[12]，長于升舉脾胃清陽之氣。柴胡可升舉陽氣、調肝扶脾。兩藥合用，可使脾胃運化相彰。脾氣健運則統血有權，滋養血脈，達到止血及補虛作用以促進血小板生成。

3 衷中參西探討中醫輔助艾曲波帕增效機制

3.1 調節肝脾腎促造血 現代醫學認為ITP的主要發病機制為免疫失耐受與骨髓造血生成不足[13]。肝臟分泌促血小板生成素（thrombopoietin，TPO），參與免疫調節，骨髓為造血器官，可生成血小板。TPO可刺激巨核系祖細胞增殖、分化來調節巨核細胞的增殖、分化及成熟，促進血小板生成，增加血小板數量。肝臟分泌的凝血因子是血小板發揮止血作用的重要部分。脾臟在血小板儲存、破壞和代謝方面發揮關鍵作用。故對復發難治的ITP患者，應用脾區放射治療、脾動脈栓塞術、脾臟切除術等治療，療效明顯，但國內接受度不高。

基于上述現代醫學認識，血小板生成、代謝和肝臟、脾臟、骨髓等關系密切。與李達從中醫角度辨析，ITP與中醫肝脾腎密切相關的認識有一定重合度。故以調肝扶脾為主，涵蓋疏肝、柔肝、清肝、養肝等，可輔助肝臟分泌TPO；扶脾為輔助健脾益氣，有助于調節脾臟功能減少被其對于血小板的破壞，尤其為國內不愿切脾患者提供了中醫調脾的思路和療效；針對復發難治ITP，增加益腎藥味，基于腎主骨、生髓及髓生血理論，可一定程度促進骨髓巨核細胞的增殖、分化和成熟；祛瘀可清除體內瘀血病理產物，瘀血去新血生，有助于改善藥物依賴或耐藥情況，等等。

3.2 調節免疫促進造血 TPO受體激動劑作用于TPO受體不僅可以直接誘導血小板生成，還可調節Tregs免疫系統免疫介導血小板生成[13]。本病發生與免疫紊亂相關，研究[14]表明巨核細胞的成熟到血小板的產生過程受正性、負性作用因子等多層調控，維護免疫穩態作用，相互之間形成反饋調節網，從而影響血小板生成。李達辨病加味菌類、藤類中藥，可協同調節免疫、調控巨核細胞成熟及生成。

常用菌類如茯苓、豬苓、靈芝等，具有健脾補腎功效，能改善虛勞病證。藥理研究顯示此類中藥具有良好調節或增強細胞免疫和體液免疫功能。其中，茯苓能有效調節體內Th1/Th2細胞因子的分泌[15]；靈芝多糖能顯著提高吞噬細胞的吞噬能力[16]；豬苓多糖能提高小鼠淋巴細胞轉化率，增強T細胞活性發揮免疫調節活性[17]。

對于自身抗體諸如抗核抗體陽性，或結締組織疾病繼發免疫性血小板減少者，李達常用藤類藥物。研究發現雷公藤、番薯藤、雞血藤等均具免疫調節/抑制效應。其中雷公藤內酯醇能調節ITP免疫異常，且可通過輔助降低血小板相關抗體，促進產板巨核細胞增多[18]。而首烏藤能調節機體免疫，促進腎上腺皮質功能[19]。主要成分為番薯藤的金薯葉止血合劑，可提升ITP模型小鼠血小板計數，升高血小板生成型巨核細胞比例，改善T淋巴細胞的失衡[20]。

4 驗案舉隅

4.1 驗案1 患者，男，25歲，2019年7月19日初診。主訴：發現血小板減少4年。患者2015年7月體檢發現血小板輕度減少（80×109/L），未行特殊診治。2019年5月7日復查血小板計數為15×109/L，住院后經查，診斷為ITP，先后予激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液治療，可以恢復至300×109/L，但易于反復。2019年6月20日序貫口服艾曲波帕（75 mg/d），仍有頭暈、乏力不適，患者尋求中藥調理。刻診：疲倦乏力，時有頭暈，無發熱及出血，睡眠欠佳，納及二便可；舌淡紅，苔微黃，脈滑。西醫診斷：ITP。中醫診斷：紫癜病（肝郁脾虛，腎虛血瘀）。治法：調肝扶脾和血。處方：北柴胡10 g，黃芩10 g，白芍20 g，桂枝10 g，黃芪30 g，麩炒白術10 g，腫節風30 g，升麻10 g，女貞子20 g，補骨脂15 g，茯神30 g，豬苓10 g，仙鶴草30 g，煅牡蠣30 g（先煎），水牛角30 g（先煎）。15劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，75 mg/d。

2診：2019年9月16日。查血小板計數波動在200×109～400×109/L，無發熱及出血，偶有頭暈，睡眠欠佳，納及二便可，舌淡紅，苔微黃，脈弦。處方：北柴胡5 g，黃芩10 g，白芍20 g，桂枝5 g，黃芪20 g，麩炒白術20 g，穿山龍20 g，升麻10 g，女貞子20 g，補骨脂20 g，茯神20 g，薄樹芝10 g，仙鶴草30 g，煅牡蠣30 g（先煎），小薊20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，75 mg/d。

3診：2019年10月10日。血小板計數為197×109/L，無發熱及出血，少許頭暈，睡眠欠佳，納及二便可，間或大便不實，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予2診處方去女貞子，加鹽山萸肉20 g，豬苓15 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，減量至50 mg/d。

4診：2019年10月29日。血小板計數為160×109/L，無發熱及出血，少許頭暈，睡眠欠佳，納及二便可，大便較前改善，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予3診處方去鹽山萸肉、豬苓，加墨旱蓮20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，50 mg/d。

5診：2019年11月18日。復查血小板計數為350×109/L。無發熱及出血，頭暈及睡眠逐漸改善，偶有外感，余無特殊，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。效不更方，守方續服，20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，減量至25 mg/d。此后門診規律復診，基于前方隨癥加減治療，治療5個月余，艾曲波帕由既往75 mg/d減量至25 mg/d，且血小板計數由15×109/L上升并穩定至300×109/L以上，癥狀得到明顯改善。

按語：本病案患者為青年男性，慢性病程，辨證屬肝脾失調，腎虛血瘀。患者反復用藥損傷脾胃，脾虛無以濡養肢體則疲倦乏力；脾氣升清，脾氣虛，清陽不升則頭暈；脾虛濕邪內生、久蘊化熱則脈滑；病情反復導致情志不暢，肝氣不疏、內擾心神、陰陽失調則失眠。治以調肝扶脾和血。方中柴胡、黃芩疏肝清熱；白芍柔肝調血；腫節風祛風通絡，水牛角清肝涼血；輔以黃芪、白術健脾益氣；女貞子、補骨脂益腎；穿山龍通經化瘀；仙鶴草收斂止血，補虛；睡眠欠佳，加用煅牡蠣重鎮潛陽安神（且煅性收斂可止血）、茯神養心安神；豬苓淡滲利濕，且為菌類可提高免疫力；升麻提升脾胃清陽，為引經之品。2診患者濕邪已去，熱象已除、脾氣健運改善，則無滑脈，故去豬苓、水牛角等，仍有睡眠欠佳，加薄樹芝、煅牡蠣安神。3診患者癥狀較前改善，脈弦變為脈弦細，考慮傷陰，予2診處方加山萸肉入肝腎益精，大便不實予豬苓祛濕，菌類提高機體免疫力。4診患者大便較前改善，予3診處方去山萸肉、豬苓，加墨旱蓮滋陰益腎涼血。5診患者癥狀均改善，血小板計數穩定，故守方續服。

4.2 驗案2 患者，女，29歲，2020年10月30日初診。主訴：發現血小板減少4年余。2016年7月發現血小板減少，外院經過骨髓檢查考慮ITP伴甲狀腺功能亢進，先后經激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液等治療，病情反復。2020年1月序貫口服艾曲波帕（25 mg/d）治療，血小板計數波動在30×109～50×109/L，患者為求穩定，尋求中醫調理。刻診：晨起少許牙齦出血，睡眠欠佳，大便不實；舌淡紅，苔黃，脈弦細。查血小板計數為50×109/L。西醫診斷：ITP；甲狀腺功能亢進。中醫診斷：紫癜病（肝郁脾虛，腎虛血瘀）。治法：調肝扶脾和血。處方：北柴胡5 g，黃芩10 g，白芍15 g，法半夏9 g，桂枝5 g，黃芪15 g，太子參15 g，蒲公英10 g，白術10 g，腫節風15 g，生地黃15 g，茯神15 g，薄樹芝10 g，天麻10 g，甘草10 g，水牛角45 g（先煎）。24劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，25 mg/d。

2診：2020年11月30日。查血小板計數97×109/L，無牙齦出血，睡眠欠佳，大便不實，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予初診處方去蒲公英、天麻、水牛角，加穿山龍15 g，地榆炭30 g。24劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，25 mg/d。

3診：2020年12月31日，查血小板計數45×109/L，無出血，睡眠欠佳，大便改善，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予2診處方加女貞子15 g，淫羊藿10 g。30劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，25 mg/d。

4診：2021年2月1日。查血小板計數83×109/L，睡眠欠佳，大便不實明顯改善，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予3診處方加仙鶴草20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續服艾曲波帕，25 mg/d。

5診：2021年3月8日。查血小板計數136×109/L，睡眠欠佳，大便不實，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予4診處方去仙鶴草、淫羊藿，加三七片10 g，首烏藤20 g，牛膝10 g，骨碎補20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。艾續服曲波帕，25 mg/d。后守方續服，隨證加減，隨訪半年，艾曲波帕逐漸減停，血小板計數波動在167×109～230×109/L，病情穩定，無明顯不適。

按語：本病案患者為青年女性，慢性病程，證屬肝脾失調。患者反復用藥損傷脾胃，脾主統血，脾虛則攝血無權導致牙齦出血；脾虛濕邪內生則大便不實；濕蘊而化熱亦可熱邪上炎加重牙齦出血、苔黃；病情反復導致情志不暢，肝氣不疏、肝風內動、內擾心神、陰陽失調則失眠。治以調肝扶脾和血。方中柴胡、黃芩疏肝清熱；白芍柔肝調血；法半夏調和肝胃(脾)；輔以黃芪、白術健脾益氣；太子參補肺益氣；桂枝、腫節風、天麻祛風通絡；水牛角清肝涼血；蒲公英清脾胃之熱；生地黃瀉脾土之濕熱，除肝木之血熱；睡眠欠佳，加用茯神安神；薄樹芝益氣、安神，且為菌類可提高免疫力；甘草健脾，調和諸藥。2診患者無出血，苔黃轉為微黃，提示熱邪較前減輕，說明脾氣健運改善，故去蒲公英、水牛角涼血清熱之品；出血已止，離經之血則為瘀，瘀血難除，故加穿山龍通經化瘀。3診患者癥狀較前改善，但血小板恢復欠佳，考慮久病傷腎，髓府失養，故加女貞子補腎益精，淫羊藿溫補腎陽。4診時，患者經過益腎治療后血小板計數較前明顯升高，大便較前改善，故守方續服，加仙鶴草補虛，鞏固止血。5診患者血小板計數持續恢復正常，無出血風險，故去仙鶴草、淫羊藿，溫補太過會影響睡眠，改為牛膝、骨碎補平補肝腎，加三七片祛瘀生新。睡眠改善不明顯，配伍首烏藤安神，且藤類藥物具免疫調節效應。6診時血小板計數穩定在正常水平，大便不實間斷發作，守方加升麻提升脾胃清陽，引藥入脾胃。

兩則病案均為慢性久病對艾曲波帕療效欠佳，考慮久病及腎，導致髓府生血欠佳，常在調肝扶脾基礎上，輔以益腎藥味施治，獲得增效之果，取肝腎同源之理。且常因久病內有瘀血，兼夾瘀血病狀者，加穿山龍通經化瘀以活血生血。病案2則合并出血，離經之血則為瘀，瘀血內阻新血難生，故出血控制后，先利用穿山龍通經化瘀，后加三七片化瘀加大祛瘀生新血之力；同藤類藥物具免疫調節效應，妙用引經之品升麻直達病所脾胃，配伍豬苓、薄樹芝等菌類提高機體免疫力，能有助于艾曲波帕增效，或逐漸減量穩定病情，以共奏血和之功，收獲良效。