可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑對急性腦梗死早期神經功能惡化的診斷價值研究

童琳 李巍 高速 李威威 楊俊麗

濱州醫學院煙臺附屬醫院神經內科，煙臺 264100

急性腦梗死屬于一種腦部血液循環障礙性疾病，約占全部急性腦血管病的70%，該病以局限性腦組織缺血性壞死或軟化為主要病理特征，早期癥狀不明顯，中期會出現意識障礙、四肢癱瘓等，晚期并發腦疝時可導致腦死亡［1-3］。調查顯示，急性腦梗死患者易發生早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END），發生率高達25%～45%［4-5］。合并END 的急性腦梗死患者，其神經系統功能缺損的癥狀和體征在數小時至數天內不斷進展惡化，臨床預后較差。研究證實，END是導致卒中患者院內病死率增加、住院時間延長及生活能力下降的獨立危險因素［6-7］。目前認為炎癥級聯反應是導致END的重要原因。腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是重要的炎性介質，其廣泛分布于腦組織，血清可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑（soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK）可直接反應機體 TWEAK 的表達變化［8］。但目前sTWEAK 與急性腦梗死END 的相關研究未見報道。鑒于此，本研究基于多因素logistic 回歸分析法探討sTWEAK 對急性腦梗死患者END 的診斷價值，以期為臨床診療提供依據。

資料與方法

1、研究對象

選取2021 年1 月至12 月濱州醫學院煙臺附屬醫院收治的100 例急性腦梗死患者為觀察組，其中男58 例，女42 例，年齡 51～79（65.52±5.96）歲，體質量指數（BMI）20.56～25.61（22.89±1.31）kg/m2。選取同期體檢的 30 例健康者作為對照組，其中男19 例，女11 例，年齡49～78（63.53±6.54）歲 ，BMI 20.48～25.54（23.01±1.56）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。該研究已獲醫院倫理委員會批準。

2、納入與排除標準

納入標準：（1）診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［9］中關于急性腦梗死相關標準；（2）年齡＞18 歲，均為首次發病，發病至入院時間＜24 h；（3）頭顱CT 和（或）MRI證實存在梗死病灶；（4）患者及家屬均對本研究知情同意，并簽字確認。排除標準：（1）診斷為出血性腦梗死者；（2）合并腦部惡性腫瘤或近3 個月內有嚴重顱腦創傷史者；（3）合并嚴重肝腎功能障礙、自身免疫性疾病或全身傳染性疾病者；（4）中途轉院或放棄治療者；（5）同時參與其他課題研究者；（6）拒絕配合本研究者。

3、分組

按是否發生END 將觀察組入組患者分為END 組和非END 組。END 評估方法：患者入院后即由神經科醫師采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）進行評分，入院后72 h內由同一人復評2 次 NIHSS，記錄最高值，入院后72 h 內復評 NIHSS 評分較入院時增加2 分或2 分以上者即判斷為END［10］。急性腦梗死患者發生END 者31 例為END 組，其余69 例未發生END者為非END組。

4、臨床資料收集

（1）一般資料：包括性別、年齡、血壓、BMI、合并癥、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS 評分、入院時Alberta 卒中項目早 期 CT 評 分（Alberta Stroke Program Eady CT Score，ASPECTS）、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）。（2）實驗室指標：所有患者于入院24 h 內，抽取靜脈血5 ml，完成相關實驗室檢查，詳細記錄白細胞計數（WBC）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（Hcy）等指標數據。

5、血清sTWEAK檢測

于入院后24 h內抽取受試者靜脈血3 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑18 cm），常規分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測試劑盒（上海優寧維生物科技公司）測定受試者血清sTWEAK水平。

6、統計學分析

數據統計分析運用SPSS 19.0 軟件，計數資料用百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。危險因素采用多因素非條件logistic回歸分析。sTWEAK對END的評估價值采用受試者工作特征曲線（ROC）判定。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、觀察組與對照組血清sTWEAK水平比較

觀察組血清 sTWEAK 水平為（276.65±42.03）pg/ml，高于對照組的（75.31±26.67）pg/ml，兩組比較，差異有統計學意義（t=24.743，P＜0.001）。

2、END組與非END組臨床資料比較

END 組入院時NIHSS評分、WBC、hs-CRP、FBG、HbA1c和 sTWEAK 高于非 END 組，ASPECTS 評分低于非 END 組（均P＜0.05）；END 組與非END 組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、合并癥、吸煙史、飲酒史、TG 和Hcy 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 END組與非END組急性腦梗死患者的臨床資料比較

3、多因素logistic回歸分析血清sTWEAK 水平與急性腦梗死患者發生END的相關性

將急性腦梗死患者是否發生END 作為因變量（Y），將單因素分析有意義的指標：入院時NIHSS 評分、入院時ASPECTS 評分、WBC、hs-CRP、FBG、HbA1c 和 sTWEAK 作為自變量（X）進行logistic回歸分析賦值（急性腦梗死患者發生END 記為1，否則記為0），賦值結果見表2。經logistic 回歸分析，結果顯示，hs-CRP、HbA1c 和 sTWEAK 水平升高均是影響急性腦梗死患者發生END 的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表2 急性腦梗死患者的logistic回歸分析法賦值

表3 多因素logistic回歸分析100例急性腦梗死患者發生END的影響因素

4、血清sTWEAK 對急性腦梗死患者發生END 的診斷效能

血清sTWEAK 診斷急性腦梗死患者發生END 的最佳截斷點為275.63 pg/ml，曲線下面積（AUC）為0.859，95%置信區間（CI）為0.795～0.924，靈敏度為82.90%，特異度為78.60%。見圖1。

圖1 血清sTWEAK診斷100例急性腦梗死患者發生END的ROC

討 論

隨著我國逐漸進入老齡化社會，腦血管疾病患者明顯增多，其中急性腦梗死成為我國居民死亡的主要病因，該病具有起病急、致殘率高、病死率高等特點，不僅給患者及家庭帶來較大的心理壓力和經濟負擔，還在一定程度上影響社會的發展進步［11-12］。急性腦梗死的病理過程十分復雜，患者發病一般是在多方面因素共同影響下導致。研究表明，興奮性氨基酸細胞毒性作用、鈣離子超載、自由基氧化、神經元凋亡調控基因的表達及炎性反應等與急性腦梗死病情發展具有密切關系［13-15］。其中，炎性反應在腦梗死的病理機制中受到極大關注。

急性腦梗死患者血管系統會受到相應損傷，出現較為明顯的應激反應，使腦部血管通透性增加，腦部水腫明顯，腦部炎性細胞因子出現浸潤，大量的炎性因子被釋放出來，加重損傷局部炎性反應，進而加快腦部組織神經細胞凋亡進程［16-18］。在本研究中，急性腦梗死患者血清sTWEAK 水平高于健康對照組，說明sTWEAK 水平在急性腦梗死患者中呈現異常表達，這與Comertpay 等［19］研究結論是一致的。sTWEAK 是腫瘤壞死因子家族成員之一，它通過自身受體成纖維細胞生長因子誘導早期反應蛋白14（fibroblast growth factor-inducible 14，Fn14）在人類動脈粥樣硬化斑塊與血管細胞的不同區域中表達，參與細胞增殖、遷移、分化、凋亡和增加血管炎性反應等多種病理反應，在炎癥、過氧化損傷以及血栓形成等病理過程中可升高［20-21］。Hervella等［22］研究發現，sTWEAK 水平與卒中復發獨立相關［比值比（OR）：2.79；95%CI：1.87～4.16］，需要進一步研究sTWEAK能否作為卒中患者的治療靶點。

急性腦梗死患者易發生END，導致患者預后不良甚至死亡。END 的發生機制目前尚無統一定論，其病理機制可能與腦損害加重或非神經系統因素有關，而這些因素中均有炎性反應參與，故認為END 與腦缺血再灌注損傷所致的“瀑布樣”炎癥級聯反應有關［23-26］。如曹杉杉等［27］研究發現，前循環同側短暫性腦缺血發作可減少后續梗死END 的發生，而其作用機制可能與抑制NF-κB 介導的炎性反應有關。由此認為炎癥在END的發生發展中發揮著重要的始動作用，也是END患者較為主要的病理基礎。在此次研究中，END 組與非END 組患者在入院時NIHSS 評分、入院時ASPECTS 評分、WBC、hs-CRP、FBG、HbA1c 和 sTWEAK 方面差異均有統計學意義，而進一步多因素logistic 回歸分析顯示，hs-CRP、HbA1c 和sTWEAK 水平升高均是影響急性腦梗死患者發生END 的獨立危險因素，這一結果與王黎明等［28］研究結論基本一致。此外，ROC 分析顯示，血清sTWEAK 診斷急性腦梗死患者發生END 的最佳截斷點為275.63 pg/ml，AUC 為 0.859，靈 敏 度 和 特 異 度 分 別 為82.90%、78.60%，再次表明血清sTWEAK與急性腦梗死患者END 關系密切，可在一定程度上作為輔助診斷急性腦梗死END 的有效指標。分析認為，當腦梗死時，Fn14 高表達，其與TWEAK 結合后破壞血腦屏障通透性，誘導神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、血管內皮細胞分泌大量促炎因子，而劇烈的炎性反應又會破壞機體內環境，損害腦組織穩態，進而導致神經功能惡化［29-31］。

綜上所述，血清sTWEAK 在急性腦梗死患者中呈現異常表達，其與急性腦梗死END的發生發展關系密切，其水平升高是END 的獨立危險因素，可作為輔助診斷END 的生物標志物。