低熱量腸內營養對危重癥患者臨床結局影響的Meta分析

李斯 洪雅華 梅宛平

腸內營養（EN）是危重癥患者營養支持的最優途徑[1-2]，腸內營養過程中能量不足或過量喂養均會產生不良結局[3]，ESPEN指南中定義熱量不足是能量低于設定目標的70%，過量喂養是指超出規定目標110%的能量管理[4]。Griffiths[5]認為過量喂養會增加腸內營養重癥患者感染的發生率，為避免過量喂養，美國營養指南建議接受營養支持的肥胖重癥患者喂養達目標能量的50%～70%即可[6]。腸內營養熱量是否為危重患者改善預后的獨立因素[7]，進行低熱量腸內營養是否對重癥患者有意義，不同的研究結果存在爭議，腸內營養液最佳熱量含量目前并沒有統一標準，本研究對低熱量腸內營養支持在重癥患者中的效果進行Meta分析，為今后臨床實踐和研究提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

文獻納入標準：研究對象為年齡≥18歲且需進行腸內營養的危重癥患者；試驗組采取低于對照組熱量的腸內營養物質；對照組選擇標準熱量或達目標熱量腸內營養支持方式；結局指標為重癥監護室（ICU）停留時間、機械通氣時間、感染發生率、死亡率、胰島素使用量、腸內營養不耐受發生情況；研究類型為隨機對照實驗（RCT）；檢索語種為中文和英文。文獻排除標準：無法獲得全文、無法進行數據轉化、信息數據不全的文獻、灰色文獻、會議摘要、新聞簡訊、存在明顯方法學和統計學錯誤的文章。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Medline、Web of Science、PubMed、Embase、CINAHL、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫和萬方全文數據庫檢索關于低熱量腸內營養應用于危重患者的隨機對照試驗（RCT），檢索時間從建庫至2021年5月，檢索語言為中、英文。檢索方式采用主題詞與自由詞相結合。中文檢索詞包括“危重病人/重癥病人/重癥監護病房/ICU”“低熱量/低密度/低熱卡/低卡路里”和“腸內營養/腸內喂養”。英文檢索詞為“hypocaloric*/low-calorie/reduced calorie/low density/”“Enteral nutrition/Tube feeding*”和“Intensive care patient/Critically ill/Critical illness/intensive care units”。并追溯所納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員獨立進行文獻的篩選和資料提取，并將結果交叉核對，將所有檢索到的文獻導入到NoteExpress文獻管理軟件中進行查重并剔除重復文獻，然后閱讀文章題目及摘要去除和主題不符的文章，最后根據上述納排標準去除不符合的文章，對納入的文獻進行資料提取，資料提取內容包括：作者、地區、發表時間、樣本量、研究對象、干預措施、結局指標。對于存在爭議的文獻由第三方決定是否納入。

1.4 文獻質量評價

由2名研究人員按照Cochrane評價系統指標獨立對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機分配方法；分配方案隱藏；盲法；結局指標的完整性；選擇性報告；其他偏倚來源。根據評價結果對文獻進行分級。如果上述6條均滿足評為A級，偏倚風險低；部分符合上述標準為B級，偏倚風險中等；上述條目均不符合標準為 C 級，提示偏倚風險較高。存在評價結果不一致有爭議的文獻由第3名研究員協同解決。

1.5 統計學方法

將納入的所有文獻導入到RevMan5.4軟件進行Meta分析。計數資料選擇比值比（OR）作為效應統計量，計量資料選擇均值差（MD）。如果各研究間異質性較小（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行組合分析；若各研究間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），則選擇隨機效應模型進行合并分析，并對異質性較大的結局指標進行敏感性分析，判斷Meta分析結果的穩定性。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出284篇文獻，共包括（中文文獻171篇，英文文獻133篇），將所有檢索的相關文獻導入NoteExpress軟件去重，剔除重復文獻156篇，然后瀏覽題目和閱讀摘要去除與主題不相符的文獻91篇，閱讀全文去除研究類型和文題不符的文獻7篇，根據上述的納入和排除標準刪除不符文獻15篇，最終納入13篇[8-20]文獻，包括11篇英文文獻和2篇中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

本研究最終納入13篇文獻，均為RCT實驗，包括（試驗組1578例，對照組1570例），按照Cochrane質量評價標準對所納入的文獻進行質量評價，評價結果顯示有6篇[8-10,14-16]文章質量等級為A級，7篇[11-13,17-20]文章質量等級為B，納入文獻的基本特征見表1，納入文獻質量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻質量評價

續表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 lCU住院時間 共有5篇[9-10,14,17-18]文獻的結局指標包含ICU住院時間，各研究間的異質性較大（P＜0.0001，I2=85%），因此選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組與對照組ICU住院時間差異無統計學意義（P＞0.05），結果見圖2。

圖2 ICU住院時間

2.3.2 28 d死亡率 共有10篇[8-13,15-18]文獻的結局指標包括28 d死亡率，各研究間沒有異質性（P=0.98，I2=0%），選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組28 d死亡率差異無統計學意義（P＞0.05），結果見圖3。

圖3 28 d死亡率

2.3.3 感染發生率 共有8篇[9-12,16-19]文章的結局指標報告了感染發生率，各研究間異質性較小（P=0.12，I2=39%），選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組感染發生率差異無統計學意義（P＞0.05），分析結果見圖4。

圖4 感染發生率

2.3.4 胰島素使用量 共有5篇[9-10,11,14,17]文獻的結局指標報告了胰島素使用量，各研究間異質性檢驗較大（P=0.004，I2=74%），因此選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組胰島素使用量小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），結果見圖5。

圖5 胰島素使用量

2.3.5 腹瀉發生率 共有6篇[8,11-13,19-20]報告文章的結局指標含有腹瀉發生率，各研究間存在異質性（P=0.05，I2=55%），故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組腹瀉發生率小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），結果見圖6。

圖6 腹瀉發生率

2.3.6 胃潴留發生率 共有5篇[8,12-13,19-20]文獻的結局指標報告了胃潴留發生率，各研究間存在異質性（P=0.06，I2=56%），故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組胃潴留發生率小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），結果見圖7。

圖7 胃潴留發生率

2.4 敏感性分析

對異質性較大（I2＞50%）的結局指標進行敏感性分析，結果顯示，ICU住院時間：對文獻逐一排除后異質性仍較大，提示結果穩健；胰島素使用量：對納入文獻進行逐一剔除發現Ma等[17]的文章是異質性的主要來源，剔除此篇文獻后異質性降低（P=0.31，I2=17%）；腹瀉發生率：對文獻進行逐一剔除后發現，異質性主要來源于夏焱等[19]和陳瑋等[20]這兩篇文章，去除后腹瀉發生率（P=0.65，I2=0%）的異質性消失；胃潴留發生率：異質性來源同腹瀉發生率，去除后異質性降為零（P=0.44，I2=0%）。

3 討論

3.1 文獻方法質量學評價

本研究共納入13篇文獻，其中質量等級為A的文章有6篇[8-10,14-16]，質量等級為B的文獻有7篇[11-13,17-20]。所納入的研究都是隨機對照實驗（RCT),多采用計算機隨機分配法，隨機方法均為低風險偏倚。提及分配隱藏方法的研究有6篇[8-10,14-16]，其余未說明是否分配隱藏，說明使用盲法的文獻有3篇[8,14-15]，有4篇[17-20]未使用盲法，6篇[9-13,16]不清楚是否采用盲法，有2篇[12-13]文獻的結局資料與前文提出的結局指標不對應，評為高風險偏倚，所有納入文章的基線資料具有可比性，均沒有選擇性報告，本研究納入文獻整體質量尚可。

3.2 低熱量腸內營養不能降低lCU住院時間、28 d死亡率及感染發生率

本研究合并結果顯示實施低熱量腸內營養對患者的ICU住院時間、28 d死亡率、感染發生率是沒有影響的，這和Deane等[21]的研究結果相一致，但與早年Caba等[22]與Singer等[23]等研究結果相反，他們的結果均指向低熱量腸內營養可改善住院死亡率、降低ICU住院時間及感染發生率，并建議允許性熱量不足代替目標熱量的營養支持。有研究認為與熱量攝入相比，對患者感染率、死亡率影響更大的是蛋白質的攝入[24]，在Rugeles等[15]和Zanten等[7]的試驗中也側重蛋白質含量較高的腸內營養更有利于改善患者的結局指標，因為這些試驗只在熱量給予上有差異，蛋白質含量是相同的，所以對患者的ICU住院時間、死亡率、感染發生率這些結局指標沒有造成太大影響。對于不同的危重患者應該綜合評估給予合適的熱量，而非全部降低腸內營養的熱量，重癥患者在住院早期應循環漸進的給予熱量和蛋白質，隨著病情的變化對熱量的需求有所改變，應該進行動態監測[25]。多研究[26-27]顯示間接量熱法指導熱量輸送能更加有效地改善危重患者的病情。

3.3 低熱量腸內營養可以降低胰島素使用量和腸內營養不耐受發生率

本研究合并結果顯示進行低熱量腸內營養可以降低胰島素的使用量和腸內營養不耐受的發生率，多研究[28]表明攝入低熱量的食物有助于提高胰島素的敏感性、促進葡萄糖的吸收，所含熱量較低的腸內營養液直接影響患者對胰島素的需求量。同時低熱量腸內營養產生的代謝影響較小，這可以減少護理干預降低喂養中斷率，同時低熱量方案所含蛋白質比例增多，在給予時需要較低的輸注速度，這都有益于提高腸內營養的耐受性。

4 小結

本研究對低熱量腸內營養支持在重癥患者中的效果進行Meta分析，結果顯示低熱量腸內營養并不能降低危重患者的ICU住院時間、28 d死亡率及感染發生率，可以降低胰島素使用量和腸內營養不耐受發生率。本研究Meta分析的結果基本穩定，但仍存在以下局限性：本研究所納入的文章中有2篇[12-13]結局資料與前文不對應、4篇[17-20]沒有采用盲法這可能對研究結果的可靠性存在影響；每個基礎研究納入的研究對象所患疾病病種和病情程度有差異，這可能會導致研究之間存在異質性；患者的結局指標除了受到營養液熱量的影響還與蛋白含量、所使用的藥物等多種因素相關，這可能會使每個納入研究結果的準確性受到影響；檢索策略與檢索語種的限制導致檢索不全面的風險。