基于數據挖掘和知識圖譜分析的中醫治療肝硬化組方規律研究※

肖 瑞,胡馮菊,裴 衛,別旻坤

(1.湖北中醫藥大學,湖北 武漢 430065;2.廣州中醫藥大學,廣東 廣州 510006;3.湖北省蘄春縣人民醫院,湖北 黃岡 435300;4.湖北省人才服務局,湖北 武漢 430065)

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病,是一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害,主要病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、脂肪肝,以及自身免疫性肝病等[1]。肝硬化可歸屬于中醫“鼓脹”范疇,與“風”“癆”“膈”并稱為四大頑癥。本病最早見于《黃帝內經》[2],《靈樞·水脹》曰:“鼓脹何如?岐伯曰:腹脹身皆大,大與膚脹等也,色蒼黃,腹筋起,此其候也。”中醫認為本病為本虛標實之證,病因多為飲食不節、情志刺激、蟲毒感染、黃疸久治不愈,病位主要在肝、脾、腎,病理因素包括水飲、痰濁、血瘀、濁毒,病機多為肝失疏泄,肝氣郁結,脾失健運,后期波及腎,腎失氣化,水飲、濁毒內犯,發為本病[3]。本研究查閱中部地區某三級甲等中醫院2015—2016年明確診斷為乙肝肝硬化的患者門診記錄數據700例,收集整理其處方中的中藥,在傳統組方規律數據挖掘的基礎上,結合中醫基礎理論構建中藥知識圖譜,從性味歸經角度進一步挖掘其內在組方規律,從而深入探尋組方藥物之間的關聯,為臨床治療本病提供參考,現報道如下。

1 資料來源

1.1 數據來源 來源于中部地區某三級甲等中醫院2015—2016年的門診記錄700例,患者均符合《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》中的肝硬化診斷標準[4]。

1.2 納入標準 依據肝硬化Child-Pugh分級標準[5],計算患者的首次來院檢驗得分與最后一次來院檢驗得分,篩選診療前后評分下降的案例作為本研究的有效數據。

1.3 排除標準 患者門診號缺失;中藥處方信息缺失;缺少Child-Pugh分級標準所需的信息,包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白和凝血酶原時間。

2 研究方法

2.1 數據預處理 本研究數據預處理工作主要包括數據整理、數據清洗、中藥名稱規范化和樣本數據編碼等工作。數據整理按照納入和排除標準嚴格執行,從700例原始案例中篩選出620例有效案例納入后續分析,剔除處方信息不全的數據(不含或部分不含劑量的數據)后,最終獲得處方589首。數據清洗為剔除無用或缺失字段的數據。由于醫生書寫習慣不同,中藥名稱可能會出現錯別字或別名情況,將以上處方由臨床醫生進行校驗并按照中藥名稱規范化規則進行規范化,編碼方式采用one-hot編碼,所有工作均在湖北省中醫院肝病研究所臨床醫生的指導下,采用Python軟件進行編碼。

2.2 中藥名稱規范化 為避免因中藥名稱不規范影響分析結果,本研究參照《中藥方劑編碼規則及編碼》(GB/T31773—2015)[6]與《中華人民共和國藥典》2015年版[7]對處方數據中包含的407種中藥名稱(規范化的中藥名稱219種,不規范的中藥名稱188種,包括中藥別名97種、炮制中藥88種、中藥簡稱3種)進行規范化處理,最終獲得規范化的標準中藥名稱257種。

2.3 中藥網絡模型 基于中醫基礎理論與知識圖譜相關理論,構建中藥知識圖譜基礎單元模型M(herb,connection,attribute),其中herb為中草藥節點,attribute為中草藥對應的屬性節點,connection為中草藥節點與屬性節點之間的聯系[8]。構建的模型遵循以下規則:任意1味中藥為1個節點;任意1個屬性值為1個節點;任意1味中藥與其相關聯的屬性形成連線,組成關系;任意1味中藥最少有1條關系。基于上述規則可以構建出一個簡單的中藥知識圖譜基礎單元(圖1),圖中反映的是依據中醫基礎理論中的性味歸經對白術構建的知識圖譜基礎單元,其葉子節點為白術的性味歸經屬性,連線為白術與屬性的關系,顏色表示不同的屬性,從圖1中可以發現白術味甘、苦,性溫;歸脾、胃經。

圖1 白術知識圖譜基礎單元

2.4 工具說明 由研究人員參照《衛生部、國家中醫藥管理局關于印發醫院中藥房基本標準的通知》[9],對某中醫藥大學附屬中醫門診中藥飲片品種目錄進行規范,整理出常用的537味中藥作為原始數據集,參照《中華人民共和國藥典》對中藥性味歸經屬性進行整理,并嚴格按照四氣五味歸經劃分(其中藥性分別為溫、熱、寒、涼、平5個類別;藥味分為辛、甘、酸、苦、咸、淡、澀7個類別;歸經分為心、肝、脾、肺、腎、胃、大腸、小腸、膀胱、膽、心包、三焦經12個類別),按照中藥知識圖譜基礎單元的構建規則,將各類中藥進行構建并將其持久化到數據庫中,使用Django框架和Ant V G6開發本研究使用的知識圖譜可視化軟件。

2.5 數據分析 首先用Excel軟件匯總數據集,并對組方中的中藥進行頻次分析,對使用頻次≥50次的中藥進行藥效分析,使用Python軟件mlxtend包中的Apriori算法對數據預處理后的257味中藥構建onehot矩陣,設置最小支持度為0.1,進行關聯規則處理,對關聯規則結果(置信度≥0.9)中藥進行去重,采用Gephi軟件對去重后的中藥進行復雜網絡可視化展示以分析其關聯性,再通過構建的知識圖譜模型從性味歸經角度進行分析。

3 結果

3.1 使用頻次分析 分析結果顯示,使用頻次≥50次的中藥有41味,其中使用頻次前5位的中藥依次為白術、茯苓、甘草、茵陳蒿、丹參(見表1)。41味中藥包括清熱藥9種,補虛藥8種,利水滲濕藥6種,消食藥4種,活血化瘀藥3種,理氣藥3種,化濕藥2種,化痰止咳平喘藥2種,解表藥2種,瀉下藥1種,止血藥1種。

表1 治療肝硬化的方劑中使用頻次≥50次的中藥

3.2 關聯規則分析 分析結果顯示,獲得置信度≥0.9的關聯規則34條,其中置信度較高的關聯規則包括陳皮-黨參-甘草→白術、陳皮-神曲-黨參→白術、神曲-黨參-甘草→白術、神曲-黨參→白術、白術-甘草-郁金→茯苓等。見表2。

表2 治療肝硬化的方劑中的中藥關聯規則(置信度≥0.9)

3.3 知識圖譜分析 對關聯規則分析結果去重后得到14味中藥,分別為白術、丹參、半夏、茯苓皮、甘草、黨參、茯苓、郁金、雞內金、豬苓、神曲、澤瀉、車前子、陳皮。將以上中藥視為1個組方(見圖2),通過構建的知識圖譜模型對14味中藥進行分析,其中節點顏色用于區分不同類別,節點大小由該節點入度決定,入度越多,節點越多,其屬性在改組方中的比重就越大,從圖中可見,14味中藥藥味以甘味為主,歸經以歸脾經為主,藥性以平、溫、寒為主(圖3)。

圖2 治療肝硬化藥物組成圖

圖3 肝硬化組方知識圖譜

4 討論

自知識圖譜概念被提出以來,特定領域知識圖譜的構建一直是研究熱點。從搜索引擎優化到新藥發現,知識圖譜已滲透到金融、工業和醫學等各領域[10]。知識圖譜具有知識語義化、數據易關聯、易擴充等特性,逐漸被國內醫療界接受。中醫藥領域已開展了中醫結合知識圖譜的相關研究[11],如中國中醫科學院中醫藥信息研究所基于已有的中醫藥學語言系統構建中醫藥知識圖譜[12-13]。于彤等[14]以中醫養生領域本體為骨架,搜集整理中醫養生相關的知識資源,進行中醫養生知識圖譜的構建研究。楊秦等[15]采用共詞分析及社會網絡方法對中醫外科瘡瘍領域的研究主題及分布進行了探索。張燁等[16]應用可視化分析技術,全面分析新型冠狀病毒肺炎的研究現狀與熱點。尚爾鑫等[17]將中醫理論轉化為數字化的圖形,并從方劑性味歸經挖掘配伍規律。楊霖等[18]采用WEKA軟件對《中藥學》中481味中藥的性、味、歸經進行Apriori算法的關聯分析,從而探索中藥的關聯關系。本研究基于數據挖掘和知識圖譜分析中醫治療肝硬化組方規律,現討論如下。

4.1 使用頻次分析 頻次分析結果顯示,使用頻次≥50次的中藥有41味,包括清熱藥9種,補虛藥8種,利水滲濕藥6種,消食藥4種,活血化瘀藥3種,理氣藥3種,化濕藥2種,化痰止咳平喘藥2種,解表藥2種,瀉下藥1種,止血藥1種;使用頻次前5位的中藥依次為白術(349次)、茯苓(337次)、甘草(319次)、茵陳蒿(310次)、丹參(299次),表明治療肝硬化的中藥以健脾利水為主要功效。《醫門法律》記載:“脹病亦不外水裹、氣結、血瘀。”中醫認為肝硬化是由氣滯、血瘀、水濕等病理因素所導致的本虛標實之證,在治療上應遵循標本兼治的原則。肝病失治日久,正氣虧虛,易感受外邪,邪毒入內,傷及肝脾,導致氣機升降失常,水濕停聚于體內,瘀阻脈絡,營衛氣弱,邪入血分,瘀而化熱[19]。故遣方時多用清熱藥、利水滲濕藥、化濕藥、活血化瘀藥、止血藥以清熱祛濕、活血化瘀,輔以理氣藥、消食藥健脾利氣,助有形實邪消散,同時以補虛藥補脾柔肝,輔以化痰止咳平喘藥、解表藥、瀉下藥,諸藥并用,達到“祛邪不傷正,扶正不留瘀”的目的。

4.2 關聯規則與知識圖譜分析 將關聯規則中前項與后項進行合并去重,得到主要關聯規則中藥14味,分別為白術、丹參、半夏、茯苓皮、甘草、黨參、茯苓、郁金、雞內金、豬苓、神曲、澤瀉、車前子、陳皮,且使用頻次均≥50次。知識圖譜分析結果顯示,該組方藥味以甘味為主,歸經以歸脾經為主,藥性以平、溫、寒為主。“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,治療肝病時采用甘味藥物調補脾土,可增強脾氣,防止脾被肝氣克伐,阻斷傳變環節,防止肝病的發展惡化。中醫認為在治療肝硬化時,應以健脾利水、疏肝行氣為主,在置信度較高的關聯規則中,神曲-黨參-甘草→白術、神曲-黨參→白術以健脾利水為主,陳皮-黨參-甘草→白術、陳皮-神曲-黨參→白術、白術-甘草-郁金→茯苓以健脾利水,疏肝行氣為主。《黃帝內經》將五味配屬五臟,而甘味既是藥味,也具有健脾作用的藥效。歸經是藥物作用定位,將人體的臟腑經絡與藥物的作用相關聯,說明藥物作用對機體某部分的選擇性。本研究結果顯示,治療的肝硬化中藥以甘味為主,歸經以脾經為主,反映了肝病實脾的用藥規律。

5 小結

綜上所述,本研究通過數據挖掘及中醫藥知識圖譜及復雜網絡方法,結合中醫性味歸經理論,構建出的中藥知識圖譜模型等數據挖掘模型對中醫治療肝硬化的257味中藥組方進行分析,挖掘到中醫治療肝硬化組方藥物藥味多為味甘,歸脾經,功效以健脾利水為主。結合中醫理論,治療本病從肝、脾、腎入手,用藥應以扶正祛邪為主,早期疏肝理氣、益氣健脾,佐以活血化瘀,中后期調理肝腎,佐以利水滲濕、柔肝緩甘,引入方劑的組方思路。用藥應體現“肝苦急,急食甘以緩之”,即“肝為將軍之官,其志怒,其氣急,急則自傷,反為所苦,故宜食甘以緩之,則急者可平,柔能制剛也”[20]。對于中藥組方挖掘,結合中醫基礎理論的性味歸經構建的中藥知識圖譜模型,可以更深層次挖掘出肝硬化組方中的規律,對臨床新藥研究與經方挖掘有較強的參考價值,能夠為經方研究提供新的切入點。