肝纖維化病因與機(jī)制研究進(jìn)展

何迪，陳鵬，劉鋒，徐楊，韓磊，丁文靜

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650101;2）保山中醫(yī)藥高等專科學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院，云南 保山 678000）

肝臟是人體較為重要的臟器之一，其功能主要包括機(jī)體的代謝、分泌、合成、生物轉(zhuǎn)換和排泄膽汁等等，較為復(fù)雜的功能致使各種外源性和內(nèi)在的因素可以引起肝臟功能異常，甚至發(fā)生病變。正常情況下，肝臟可以調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞的外基質(zhì)平衡，而遺傳性疾病、酗酒、酒精性疾病、慢性病毒性肝炎、寄生蟲感染和一些不明原因引起的慢性肝損傷會(huì)引起正常肝細(xì)胞死亡，繼而會(huì)引起肝組織調(diào)節(jié)功能失調(diào)；當(dāng)多種細(xì)胞出現(xiàn)外基質(zhì)沉淀過(guò)多就會(huì)發(fā)展成肝臟纖維化，肝纖維化在沒(méi)有及時(shí)干預(yù)的情況下將進(jìn)展為不可逆的肝硬化，甚至轉(zhuǎn)變成肝癌[1]。

一切慢性肝病的發(fā)生、轉(zhuǎn)變都有肝纖維化反應(yīng)的參與，過(guò)度的肝纖維化反應(yīng)會(huì)改變免疫系統(tǒng)、組織修復(fù)相關(guān)途徑與細(xì)胞外間隙的細(xì)胞間通訊。所有引起肝組織慢性損傷的因素，都可以激活多種細(xì)胞與通路引起肝組織的修復(fù)反應(yīng)，這種修復(fù)反應(yīng)將引起細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）等纖維化成分沉積在Disse 間隙，來(lái)包裹并隔離修復(fù)組織的受損部分[2]。正常情況下，組成肝臟Disse 間隙中ECM 的重要物質(zhì)包括可以合成硫酸乙酰肝素和IV 型膠原（非纖維化）的蛋白多糖、糖蛋白的纖維連接蛋白和層粘連蛋白[2]。靜止?fàn)顟B(tài)的肝星狀細(xì)胞在肝Disse 間隙中起到調(diào)節(jié)外基質(zhì)平衡的作用，當(dāng)損傷修復(fù)反應(yīng)發(fā)生時(shí)，多種細(xì)胞因子和趨化因子作用于靜止的肝星狀細(xì)胞而被激活，從而產(chǎn)出大量ECM；此時(shí)非纖維化的IV 型膠原逐漸被纖維化I 型和Ⅲ型膠原纖維代替，透明質(zhì)酸和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白也發(fā)生沉淀現(xiàn)象，隨著異常物質(zhì)蓄積在肝組織中，肝臟的硬度增加，彈性減弱，繼而發(fā)生肝組織纖維化[2]。進(jìn)而血管的收縮舒張受限，將導(dǎo)致門脈高壓的發(fā)生。導(dǎo)致肝組織損傷的因素如果沒(méi)有根除，肝纖維化就會(huì)加劇變化。大量實(shí)驗(yàn)表明在前期去除損傷因素的情況下小鼠肝纖維化的進(jìn)程停止，且表現(xiàn)出纖維化減退，表明肝纖維化是可逆的；因此在肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展成為不可逆的病變之前及時(shí)干預(yù)是非常有必要且意義重大的。在探究肝纖維化的治療中，了解肝纖維化的病因和機(jī)制則尤為重要。

1 導(dǎo)致肝臟纖維化的病因

肝組織纖維化實(shí)則是肝內(nèi)的慢性損傷修復(fù)反應(yīng)，因此可以導(dǎo)致肝組織損傷的因素都會(huì)引起肝纖維化反應(yīng)，而引起肝組織損傷的常見因素在臨床中主要有遺傳性疾病、酗酒、酒精性疾病、慢性病毒性肝炎、寄生蟲感染和其他不明原因的肝損傷。

1.1 遺傳相關(guān)因素導(dǎo)致肝臟容易發(fā)生肝纖維化

如表1 所示，遺傳性基因變異導(dǎo)致肝組織損傷，隨后會(huì)產(chǎn)生肝纖維化甚至肝硬化、肝癌，是引起兒童肝組織纖維化或者硬化的首要原因，但不包括兒童肥胖因素[3]。隨著當(dāng)代分子遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，遺傳性肝纖維化的病因被一一解釋。但是針對(duì)以上疾病的有效治療方案還沒(méi)有完善。以上基因突變中，在任何時(shí)期都可能發(fā)生的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）其主要易感因素是在肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及肝星狀細(xì)胞中大量表達(dá)并且編碼Patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3 或脂聯(lián)素的PNPLA3 基因的突變[4]。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）儲(chǔ)存大量的維甲酸，可以激活視黃酸受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，然后控制纖維化反應(yīng)的產(chǎn)生。PNPLA3 基因已被證明具有視黃酸酯酶活性和三酰甘油脂肪酶活性，突變后會(huì)改變視黃酯酶活性，降低HSC 中維甲酸的含量，從而影響HSC 對(duì)肝纖維化的控制[5-7]。另外，PNPLA3 在肝細(xì)胞中的作用仍然具有爭(zhēng)議，因?yàn)槠渥饔檬请p面的。遺傳性基因突變的影響機(jī)制較為復(fù)雜，對(duì)兒童生活與生命影響很大，需要進(jìn)一步加深研究。

表1 遺傳相關(guān)因素導(dǎo)致肝纖維化Tab.1 Liver fibrosis due to genetically related factors

1.2 酒精和藥物性肝損傷

肝臟是乙醇和藥物最主要的代謝場(chǎng)所，藥物性肝病相對(duì)不常見，主要發(fā)生在一些藥物的副作用或者某些中草藥治療中，一旦出現(xiàn)，如果不及時(shí)干預(yù)，將引起其他比較嚴(yán)重的臨床癥狀，甚至有生命危險(xiǎn)。長(zhǎng)時(shí)間大量攝入乙醇的人，肝臟的正常代謝將被打亂，引起一系列肝臟疾病，其中最常見的是脂肪肝、肝纖維化、肝硬化。肝臟中有3 種酶參與代謝乙醇為乙醛，分別是醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、醇誘導(dǎo)型肝細(xì)胞色素P450 CYP2E1（又稱微粒體乙醇氧化系統(tǒng)，MEOS）和過(guò)氧化物酶體過(guò)氧化氫酶。在乙醇代謝中會(huì)產(chǎn)生大量的NADH，NADH 會(huì)抑制糖異生過(guò)程中的乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸的步驟，導(dǎo)致乳酸蓄積性酸中毒（酒精性酮癥酸中毒）和糖異生被抑制產(chǎn)生的低血糖癥狀[3]。乙醛是可以參與修飾肝組織中很多蛋白質(zhì)和酶的，長(zhǎng)時(shí)間大量攝入乙醇將導(dǎo)致乙醇的代謝過(guò)程中乙醛在肝組織蓄積，下一步引起肝細(xì)胞的功能問(wèn)題，引起肝細(xì)胞受損死亡[3]。長(zhǎng)期的肝細(xì)胞受損死亡將導(dǎo)致肝纖維化，肝硬化的發(fā)生。可以看出，控制乙醇的攝入是非常有必要的，特別是肥胖、病毒性肝炎等有基礎(chǔ)肝病的患者。

1.3 膽汁淤積

膽汁淤積的原因大致可以分為3類，先天性的膽道閉鎖、肝細(xì)胞膽汁分泌異常和膽道阻塞（寄生蟲、腫瘤或者結(jié)石）。這其中由原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和原發(fā)性膽管炎（primary cholangitis，PBC）引起的慢性膽汁淤積最為常見。膽汁酸在慢性膽汁淤積后導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生炎癥反應(yīng)，下一步可以激活HSC，長(zhǎng)時(shí)間的淤積將導(dǎo)致肝臟纖維化發(fā)生[8]。同時(shí)引起PSC 和PBC 的病因也被認(rèn)為與炎癥反應(yīng)和自身免疫因素相關(guān)，可以看出炎癥反應(yīng)在膽汁淤積致肝纖維化中起重要作用[9]。至今，對(duì)膽汁淤積導(dǎo)致肝纖維化的機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步研究。

1.4 病毒性肝炎

由甲型、乙型等病毒引起的慢性肝炎導(dǎo)致的早期肝損傷、肝纖維化已被證實(shí)通過(guò)抗病毒或者免疫相關(guān)治療是可以被治療甚至逆轉(zhuǎn)的。病毒性肝炎在我國(guó)的總體感染率依然較高，但是隨著我國(guó)對(duì)嬰幼兒乙型肝炎病毒疫苗接種的重視，在非成人中的病毒性肝炎感染率顯著降低。肝纖維化是病毒性肝炎發(fā)展成為肝硬化和肝癌的初期中心階段，因此，病毒性肝炎的診療重點(diǎn)是消滅病毒阻止其發(fā)展成為肝硬化或肝癌。

病毒性肝炎引起肝纖維化的機(jī)制主要是病毒性肝炎引起的肝細(xì)胞損傷、死亡和凋亡引起的炎癥反應(yīng)。早期炎癥反應(yīng)起到保護(hù)作用，長(zhǎng)時(shí)間的炎癥刺激將巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞過(guò)度激活，作用于肝組織的星狀細(xì)胞，并分泌促炎因子TGF-β、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子等繼續(xù)促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，另外也會(huì)作用于肝星狀細(xì)胞使其過(guò)度激活成為肌成纖維細(xì)胞并且分泌大量的平滑肌肌動(dòng)蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維等非可溶性細(xì)胞外基質(zhì)，最終將引起肝纖維化，由此進(jìn)展為肝硬化肝癌[10-12]。因此，對(duì)病毒性肝炎應(yīng)該遵循早發(fā)現(xiàn)早治療的原則，來(lái)最大限度地減少病毒性肝炎引起肝硬化或肝癌的發(fā)生。

2 肝纖維化機(jī)制

2.1 肝星狀細(xì)胞

肝細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的空隙稱為肝竇間隙。在正常情況下，靜止的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）呈現(xiàn)星型形態(tài)位于Disse 空間，且細(xì)胞內(nèi)富含脂滴與維生素A 的初級(jí)儲(chǔ)存形式及視黃酯[13]。在正常肝組織Disse 間隙內(nèi)存在各種細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞，而免疫細(xì)胞又分泌細(xì)胞因子與趨化因子，可以通過(guò)媒介管理細(xì)胞之間的關(guān)系，這樣就能改變細(xì)胞的基因表達(dá)，連帶著增值、激活和衰亡都能控制，并有助于產(chǎn)生促炎反應(yīng)或肝臟保護(hù)反應(yīng)[14]。當(dāng)病毒性肝炎、酒精中毒、藥物等肝病對(duì)肝組織造成慢性損傷、肝細(xì)胞死亡和肝組織修復(fù)反應(yīng)時(shí)，靜態(tài)HSC 激活細(xì)胞因子分泌在周圍肝巨噬細(xì)胞，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，肝細(xì)胞，血小板，免疫細(xì)胞。纖維生長(zhǎng)因子主要是生產(chǎn)和發(fā)布的血小板，如血小板源生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、表皮生長(zhǎng)因子等。可導(dǎo)致HSC 活化[15-16]。

HSC 是肌成纖維細(xì)胞的重要轉(zhuǎn)變來(lái)源，而促使纖維化之后就能通過(guò)肝祖細(xì)胞和門脈成纖維細(xì)胞來(lái)轉(zhuǎn)換成肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原分泌[17]。肌成纖維細(xì)胞的主要功能是分泌細(xì)胞外基質(zhì)，如平滑肌肌動(dòng)蛋白、I 型和III 型膠原纖維、纖連蛋白、凝血酶敏感性蛋白-1 和蛋白多糖。另外賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）、賴氨酰氧化酶樣蛋白（lysyl oxidase-like protein，LOXL）和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生并介導(dǎo)細(xì)胞外間隙膠原的交聯(lián)[18-20]。在正常的生理環(huán)境下基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）降解ECM 來(lái)保持肝竇間隙中的物質(zhì)平衡，可是HSC 產(chǎn)生出來(lái)的金屬蛋白酶會(huì)改變其活性的生成，作為一種抑制劑存在[21]。當(dāng)損傷刺激因素持續(xù)存在，肝星狀細(xì)胞繼續(xù)被激活并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，繼而肝竇間隙中物質(zhì)交換平衡被打破，ECM 大量沉積，導(dǎo)致肝竇間隙的血流不暢、不可溶性纖維持續(xù)增加，肝臟的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肝臟的彈性降低，血管收縮門脈產(chǎn)生高壓，導(dǎo)致肝纖維化繼續(xù)加重，最終惡變。因此抑制未激活肝星狀細(xì)胞活化、已活化或變異的肝星狀細(xì)胞凋亡可以成為一個(gè)新的治療方向和研究創(chuàng)新點(diǎn)。

2.2 肝巨噬細(xì)胞

肝巨噬細(xì)胞主要由Kupffer 細(xì)胞（KCs）和單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞組成，是高度異質(zhì)性的血管實(shí)質(zhì)細(xì)胞（占肝細(xì)胞的10%～15%），占巨噬細(xì)胞總數(shù)的90%。這些巨噬細(xì)胞在系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)、感染、肝損傷炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)、纖維化的進(jìn)展、促進(jìn)創(chuàng)面愈合和肝纖維化的消退中起著關(guān)鍵作用[22]。通過(guò)肝星形細(xì)胞來(lái)相互傳輸信息是肝巨噬細(xì)胞的能力，它可以將炎癥和纖維化具現(xiàn)化[22]。

在早期肝損傷階段和肝損傷恢復(fù)階段，肝巨噬細(xì)胞多起到保護(hù)性作用，這種保護(hù)作用是通過(guò)分泌一些保護(hù)性炎癥因子，例如IL-6、IL-10等，IL-6 通過(guò)Stat3 信號(hào)通路上調(diào)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）的表達(dá)，使SOCS3 與gp130 基因結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝細(xì)胞存活和肝再生以及改善脂肪變性[23]。肝巨噬細(xì)胞主要分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF -β），Interleukin-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF -α）、活性氧（ROS）和脂質(zhì)過(guò)氧化作用刺激肝星狀細(xì)胞的激活和增殖[15-16]。KCs 還釋放炎癥因子（如IL-6）促進(jìn)炎癥反應(yīng)；緩解包含CXC 亞科的趨化因子，如CXCL1、CXCL2、CXCL8和CXCL16。CXCL1、CXCL2 和CXCL8 通過(guò)與趨化因子受體CXCR1 和CXCR2 結(jié)合，釋放細(xì)胞毒素和ROS，誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，產(chǎn)生和發(fā)展肝纖維化[24]。

2.3 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）是存在于人體內(nèi)的一種特異的抗原提呈細(xì)胞，在人體內(nèi)監(jiān)視并將發(fā)現(xiàn)的抗原交給T 細(xì)胞后也會(huì)促進(jìn)T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，DCs 對(duì)人體的免疫系統(tǒng)有著重要作用[25]。DCs 由于表面標(biāo)記物的不同在不同的組織中可以完全不同，存在于肝臟中的DCs 主要分布在肝組織的匯管區(qū)，來(lái)監(jiān)控血源性的抗原[26]。其在肝移植免疫耐受中也是起到關(guān)鍵作用。在CCl4制造的肝纖維化小鼠模型中，停止CCl4的損傷后，使小鼠肝臟DCs 耗竭后觀察小鼠肝纖維化的消退減慢，當(dāng)增加DCs 的生長(zhǎng)因子Flt3L后，肝纖維化消退加速，說(shuō)明在早期肝損傷去除階段DCs 有助于肝纖維化的消退[27]。另外研究者還發(fā)現(xiàn)DCs在肝纖維化的發(fā)生中還會(huì)分泌IL-6 和TNF-α 來(lái)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的激活導(dǎo)致ECM 沉積加速，最終促進(jìn)纖維化的發(fā)生[28]。可以看出DCs 在不同的時(shí)期存在不同的作用，因此關(guān)于DCs 的研究需要進(jìn)一步探究。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)

在細(xì)胞中管理分泌和膜蛋白的合成、翻譯修飾、合成、藥物代謝等等都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的工作內(nèi)容[29]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被擾亂后，立即啟動(dòng)未展開蛋白反應(yīng)（unfolded protein reaction，UPR）的保護(hù)機(jī)制，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERs）[30]。UPR 由肌醇依賴酶1α、PKR 樣ER 激酶和激活轉(zhuǎn)錄因子6α 三條信號(hào)通路組成[30]。在穩(wěn)態(tài)條件下，每個(gè)UPR 傳感器的腔的一側(cè)與ER是合作伙伴，主要是免疫球蛋白結(jié)合蛋白/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78。合成蛋白質(zhì)過(guò)程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生錯(cuò)誤折疊或者未折疊的蛋白增多時(shí)，傳感器通過(guò)以上三條通路激活UPR 產(chǎn)生ERs 來(lái)恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，不能改變細(xì)胞衰亡的現(xiàn)象，也不能減少ERs和激活不了的UPR[31]。ERs 誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡機(jī)制有CHOP 途徑、IRE1/ASK1/JNK 途徑和Caspase-12 途徑，其中最主要的是CHOP 途徑[32]。CHOP在轉(zhuǎn)錄水平上激活了許多促凋亡基因，包括死亡受體5（DR5）、Bcl-2 樣蛋白11（BIM）、Gadd34和Tribble 同源物3（TRB3），且抑制抗凋亡B 細(xì)胞淋巴瘤2（BCL2）的表達(dá)，這樣就能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中增加細(xì)胞衰亡的程度[33]。

肝臟參與合成白蛋白、α-1 抗胰蛋白酶和脂蛋白等多種蛋白質(zhì)，由各種原因引起的急慢性肝損傷引起的肝纖維化中涉及肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的功能變化，可以推斷大量的ERs 參與其中[32]。ERs 在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中有著不同的作用，這增加了通過(guò)UPR 理解ERs 及其下游信號(hào)在肝病中的復(fù)雜性。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，使用四氯化碳灌胃一次的野生型小鼠肝細(xì)胞中早期出現(xiàn)ERs，然后出現(xiàn)了肝損傷與肝細(xì)胞凋亡，小白鼠經(jīng)過(guò)多次灌輸也開始肝纖維化[34]。在最近一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，塞來(lái)昔布可以抑制由硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝硬化大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)減輕肝細(xì)胞凋亡[35]。能發(fā)現(xiàn)ERs是改變肝細(xì)胞衰亡的一種根據(jù)，同時(shí)也是肝纖維的產(chǎn)生的開始。

有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)輕度和重度肝纖維化患者的組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，重度肝纖維化組織中ERs 明顯增加[36]。在小鼠模型中，肝纖維化小鼠肝組織中分離出的肝星狀細(xì)胞內(nèi)ERs 水平明顯高于正常組[36]。肝星狀細(xì)胞的激活伴隨著ERs 的出現(xiàn)與軸索過(guò)度生長(zhǎng)抑制因子-B 表達(dá)上調(diào)，當(dāng)進(jìn)行軸索過(guò)度生長(zhǎng)抑制因子-B 敲降后檢測(cè)到ERs 減少與肝星狀細(xì)胞激活減少[37]。上述實(shí)驗(yàn)可以證明一個(gè)觀點(diǎn)，那就是ERs 會(huì)改變肝星形細(xì)胞，將活化細(xì)胞改變成肝纖維化，逆轉(zhuǎn)成功。

肝纖維化會(huì)通過(guò)ERs 的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)細(xì)胞色素c 釋放到胞漿中，這時(shí)再激活Caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，就會(huì)引起肝星狀細(xì)胞的凋亡[38-39]。有實(shí)驗(yàn)證明ERs 介導(dǎo)的 Kupffer 細(xì)胞源性TNF-α 經(jīng)TNFR/caspase-8 途徑也會(huì)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡[40]。在另外一項(xiàng)藥物實(shí)驗(yàn)中，異甘草酸鎂可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡，當(dāng)加入ERs 特異性抑制劑后，這種促凋亡現(xiàn)象被抑制，證實(shí)ERs 在肝星狀細(xì)胞的凋亡中是一個(gè)重要角色[41]。ERs 在肝纖維化的早期會(huì)促進(jìn)發(fā)展，而后期大量的ERs 會(huì)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡。上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了一些關(guān)鍵問(wèn)題，那就是ERs 誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的減少會(huì)讓肝纖維化出現(xiàn)意想不到的轉(zhuǎn)變。

2.5 自噬

自噬很好的理解就是細(xì)胞在進(jìn)行一種降解的過(guò)程，這種時(shí)候，蛋白質(zhì)會(huì)能凝聚成集合體，將受損的細(xì)胞或者細(xì)胞群進(jìn)行運(yùn)輸?shù)饺苊阁w里，來(lái)維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[42]。自噬小體也可以稱作雙模小泡，它的形成可以看出自噬的一種開啟模式，因?yàn)檫@些小體會(huì)和身體中溶酶體融合繼而形成自溶酶體，這樣更加容易降解[43]。參與自噬小體形成的Atg 蛋白由幾個(gè)功能單位組成:Atg1 激酶及其調(diào)節(jié)劑、PI3K 復(fù)合物、Atg9、ATG2-ATG18 復(fù)合物和兩種泛素樣偶聯(lián)物[44]。

自噬在大多數(shù)類型的肝細(xì)胞中被認(rèn)為是一種細(xì)胞保護(hù)和抗纖維化機(jī)制，對(duì)肝細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)非常重要[45]。自噬在肝纖維化的產(chǎn)生機(jī)制中比較復(fù)雜，在肝纖維化不同時(shí)期發(fā)生于不同細(xì)胞，產(chǎn)生不同的反應(yīng)。肝纖維化的核心模式是需要靠激活肝星形細(xì)胞來(lái)決定的，實(shí)驗(yàn)也漸漸發(fā)現(xiàn)這一規(guī)律，說(shuō)明自噬能調(diào)節(jié)脂滴，并且適當(dāng)活化肝星狀細(xì)胞的運(yùn)作[46]。激活了肝星狀細(xì)胞的時(shí)候，產(chǎn)生出和自噬有關(guān)的特征就會(huì)越加明顯，如自噬空泡、自噬通量和LC3-II 水平都會(huì)影響到肝星形細(xì)胞的數(shù)量[46]。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中用3-甲基腺嘌呤（3-MA）或針對(duì)Atg5 的特異性siRNAs 阻斷培養(yǎng)細(xì)胞的自噬，可以導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞活化和纖維化的減弱[46]。有實(shí)驗(yàn)證明自噬缺陷型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌炎性細(xì)胞因子IL-1A 和IL-1B 增強(qiáng)肝肌成纖維細(xì)胞的纖維化特性，這個(gè)可以解釋肝巨噬細(xì)胞有著自我吞噬能力，而這種能力會(huì)保護(hù)[47]。肝細(xì)胞的慢性持續(xù)性損傷是肝纖維化的早期進(jìn)程，有實(shí)驗(yàn)證明自噬在肝細(xì)胞中具有保護(hù)作用，也具有抗纖維化作用[48-49]。

3 小結(jié)

所有慢性或者急性肝病都有著復(fù)雜的病理過(guò)程，其中都有肝纖維化反應(yīng)的參與，進(jìn)些年的研究中已證實(shí)早期的肝組織纖維化是可逆的。因此，在肝組織纖維化的早期及時(shí)干預(yù)，阻止其進(jìn)一步惡化是非常有臨床意義的。實(shí)驗(yàn)表明，不同細(xì)胞和細(xì)胞因子都會(huì)在不同發(fā)展?fàn)顩r時(shí)參與肝纖維化反應(yīng)。肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程，除了與肝星狀細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞相關(guān)因子等有關(guān)，還有一些更為復(fù)雜的因素，例如氧化應(yīng)激反應(yīng)、慢性炎癥反應(yīng)等。針對(duì)肝纖維化的治療藥物已被證實(shí)在小鼠或者體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中有效，但是治療效果依然需要繼續(xù)研究。在臨床上關(guān)于肝纖維化的治療，最關(guān)鍵的措施依然是早期去除病因治療（控制體重、戒酒、早期積極病毒性肝炎規(guī)律治療等）。肝星狀細(xì)胞與細(xì)胞通路中重要的細(xì)胞因子仍然是治療肝纖維化的研究熱點(diǎn)，臨床工作中想要高效地治療肝纖維化還需要進(jìn)一步的探究。