卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合白靈片治療白癜風(fēng)療效觀察

張文合 ，吳一菲

（1.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

白癜風(fēng)是臨床常見(jiàn)的色素障礙性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚［1-2］。在白癜風(fēng)的治療中，多根據(jù)不同的分期和分型選取不同的治療方法，針對(duì)白癜風(fēng)的治療目前多選擇光療、激素治療、維生素D3衍生物、中醫(yī)及中藥治療、移植治療等［3］，盡管能夠達(dá)到一定療效，但是效果并不顯著或容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。卡介菌多糖核酸系從卡介菌中提取的多糖、核酸，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫、從而刺激網(wǎng)狀內(nèi)系統(tǒng)，激活單核-巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能來(lái)提高機(jī)體抗病能力。本研究采用卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合白靈片治療白癜風(fēng)，觀察臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選患者為2021年9月～2022年4月在本院門(mén)診就診的白癜風(fēng)患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡（12～75）歲；性別不限；診斷符合《白癜風(fēng)診療共識(shí)（2021版）》［3］對(duì)于白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前1個(gè)月未經(jīng)任何治療并自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)卡介菌多糖核酸注射液及白靈片、白靈酊過(guò)敏者；既往存在肝損傷和結(jié)核病史者；自身合并有其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病的患者；正處于妊娠期及哺乳期的患者。 退出標(biāo)準(zhǔn)：受試期間合并應(yīng)用其他可能影響白癜風(fēng)治療的藥物者；不能按規(guī)定用藥者；不能按時(shí)復(fù)診者；療程中出現(xiàn)癥狀加重、終止臨床實(shí)驗(yàn)者；不愿繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，提出退出試驗(yàn)的要求者。采用隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照試驗(yàn)。按照隨機(jī)數(shù)字表將入選的白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組64例，其中男28例，女36例；年齡（13～72）歲，平均（ 37.22±11.56）歲，病程5個(gè)月～7 年，平均（1.94±0.63）年，對(duì)照組64例，其中男42例，女22例，年齡（15～75）歲，平均（35.93±10.16）歲；病程5個(gè)月～8年，平均（2.23±0.77）年。兩組患者的年齡、性別及病情資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 治療組予以口服白靈片（國(guó)藥集團(tuán)馮了性（佛山）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z44022380，0.34g/片），一次4片，一日3次；外用外搽白靈酊（國(guó)藥集團(tuán)馮了性（佛山）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z44022384，50ml/瓶），涂擦患處，一日2次；同時(shí)肌肉注射卡介菌多糖核酸注射液1ml（商品名：斯奇康，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020019，湖南斯奇生物制藥有限公司，1ml/支），每次（1～2）ml，隔一天一次，一周3次。對(duì)照組僅予以口服白靈片一次4片，一日3次；同時(shí)外用外搽白靈酊涂擦患處，一日2次。兩組患者均需于治療期間嚴(yán)格避免日光暴曬、熬夜、飲酒、過(guò)度勞累以及食入可能會(huì)導(dǎo)致病情進(jìn)展的物質(zhì)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 患者于治療開(kāi)始及治療后第12、16周時(shí)檢測(cè)血、尿常規(guī)及生化全套，治療前及治療16周后在同一主任醫(yī)師指導(dǎo)下對(duì)患者皮損分布、面積及色素等變化情況測(cè)量、對(duì)比及拍照存檔，并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按照白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（vitiligo area scoring index，VASI［4］）將患者全身分為五個(gè)獨(dú)立的區(qū)域：手、腳、軀干、上肢、下肢；以病人的一個(gè)手掌（包括指節(jié)）的面積作為1%，以估計(jì)每個(gè)身體區(qū)域受累的面積百分比；確定每個(gè)區(qū)域內(nèi)皮損的色素脫失模式，記下相應(yīng)的色素脫失百分比數(shù)值（分別為10%、25%、50%、75%、90%、100%）；計(jì)算每個(gè)區(qū)域的得分（得分=受累面積×色素脫失百分比）；VASI=∑（身體各部位占手掌單元數(shù)）×該區(qū)域色素脫失所占百分比（VASI值范圍 0～ 100）［5］。療效標(biāo)準(zhǔn)［6］=（治療前面積評(píng)分指數(shù)-治療后面積評(píng)分指數(shù)）/治療前面積評(píng)分指數(shù)×100%。痊愈指白斑完全復(fù)色，患處皮膚恢復(fù)正常；顯效指患處白斑有很大改善，復(fù)色面積達(dá)到50%～99%；有效指患處白斑有改善，復(fù)色面積為1%～50%；無(wú)效指患處白斑無(wú)明顯變化，或有新發(fā)白斑產(chǎn)生，復(fù)色面積＜1%。有效率=（痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 兩組均于治療前、治療后第12、16周時(shí)檢測(cè)血、尿常規(guī)及生化全套，并記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)退出觀察者計(jì)入無(wú)效病例，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±S）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者治療16周后，治療組有效率為79.69%，對(duì)照組有效率為43.75%（χ2=17.492，P＜0.001），治療組有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。兩組患者治療后的VASI評(píng)分與治療前相比均有降低，且觀察組更低于對(duì)照組，治療后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療效果情況比較［n（%）］

表2 兩組患者治療前后VASI評(píng)分比較

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者均能很好地耐受試驗(yàn)，無(wú)嚴(yán)重或全身性的不良反應(yīng)發(fā)生。治療組2例、對(duì)照組3例使用外搽白靈酊部位出現(xiàn)紅斑、輕微瘙癢等皮膚刺激反應(yīng)，對(duì)癥處理后癥狀皆緩解，未對(duì)后續(xù)治療造成影響。對(duì)照組2例在治療12周時(shí)檢測(cè)肝功能指標(biāo)輕微異常，考慮與口服白靈片有關(guān)。予以停用口服藥并對(duì)癥處理、停止實(shí)驗(yàn)觀察。兩組患者在治療前及治療后定期檢測(cè)的其余各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著異常。

3 討論

白癜風(fēng)是臨床常見(jiàn)的色素障礙性皮膚病，目前發(fā)病機(jī)制不清，治療效果不太令人滿(mǎn)意。關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究眾多，遺傳學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)等眾多因素都會(huì)導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生。但是在眾多可能導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)病的假說(shuō)中，由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫相關(guān)機(jī)制的發(fā)病假說(shuō)似乎受到了更多的關(guān)注。在白癜風(fēng)的免疫發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞免疫占據(jù)著重要的位置，細(xì)胞免疫出現(xiàn)異常多與T細(xì)胞亞群功能失調(diào)密切相關(guān)［7］。其中Th1/Th2細(xì)胞的表達(dá)水平能夠?qū)Π遵帮L(fēng)患者的免疫功能起到直接影響作用，相較于Th1/Th2細(xì)胞的正常表達(dá)水平，白癜風(fēng)患者的外周血中Th1細(xì)胞的表達(dá)水平通常會(huì)顯著升高，相對(duì)應(yīng)的Th2細(xì)胞的表達(dá)水平則通常明顯降低，其表達(dá)水平的失衡與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)［8］。Treg細(xì)胞對(duì)于機(jī)體免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)控和維持機(jī)體免疫功能處于穩(wěn)定狀態(tài)，白癜風(fēng)患者的外周血中和皮損周?chē)腡reg細(xì)胞水平均低于正常人，表明Treg細(xì)胞水平的改變能導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡，與白癜風(fēng)發(fā)病相關(guān)［9］。卡介菌多糖核酸注射液作為免疫調(diào)節(jié)劑，主要的有效成分是從卡介菌中提取的多糖、核酸，其能調(diào)節(jié)體內(nèi)的細(xì)胞免疫、體液免疫、刺激網(wǎng)狀內(nèi)系統(tǒng)，激活單核-巨噬細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能來(lái)提高機(jī)體抗病能力。在本次研究中，治療組給予卡介菌多糖核酸聯(lián)合白靈片，治療16周后，治療組有效率為79.69%，高于對(duì)照組（43.75%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

通過(guò)回顧眾多研究者的研究，我們發(fā)現(xiàn)卡介菌多糖核酸之所以能夠改善白癜風(fēng)患者的病情，是因?yàn)樗軌蛲ㄟ^(guò)細(xì)胞免疫達(dá)到調(diào)節(jié)白癜風(fēng)病人體內(nèi)T細(xì)胞亞群功能的作用。郭利平［10］等探討卡介菌多糖核酸聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光對(duì)尋常型白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)卡介菌多糖核酸能夠通過(guò)上調(diào)Treg細(xì)胞的表達(dá)水平，使其重新恢復(fù)對(duì)于免疫的負(fù)調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而讓體內(nèi)的細(xì)胞免疫能夠達(dá)到新的平衡狀態(tài)，從而恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)功能，最終使得黑色素細(xì)胞免于遭受T淋巴細(xì)胞的攻擊。李健英等［11］用ELISA法來(lái)檢測(cè)卡介菌多糖核酸治療白癜風(fēng)前后患者的外周血中IL-12、IL-4、IFN-γ的水平，發(fā)現(xiàn)卡介菌多糖核酸可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，糾正Th1/Th2細(xì)胞的表達(dá)水平，從而改善患者的免疫能力，進(jìn)而調(diào)節(jié)白癜風(fēng)患者的細(xì)胞免疫功能；佟春光［12］等分別用流式細(xì)胞術(shù)和ELISA方法檢測(cè)卡介菌多糖核酸治療白癜風(fēng)前后患者的外周血中T細(xì)胞亞群、IL-6和IFN-γ的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)卡介菌多糖核酸可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，進(jìn)一步誘導(dǎo)γ-IFN的生成，進(jìn)而促進(jìn)TH1細(xì)胞的活化，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)TH1/TH2的平衡，從而使機(jī)體的免疫功能重新達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，顯著改善白癜風(fēng)患者的細(xì)胞免疫功能。白靈片含有三七、當(dāng)歸、紅花、赤芍、防風(fēng)等多味中藥成分，能夠達(dá)到活血化瘀祛風(fēng)，增加光敏作用，改善患者局部血液循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)黑素的生成的功效［13］。外搽白靈酊是由當(dāng)歸尾、紅花夾竹桃（葉）、蘇馬齒莧等多種中藥成分組成的外用搽劑，可與白靈片搭配使用以增強(qiáng)療效。

綜上，本研究結(jié)果提示卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合白靈片治療白癜風(fēng)療效好，不良反應(yīng)少，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。