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生物制劑治療兒童風(fēng)濕性疾病的進(jìn)展

2022-11-16 00:15:51張冰劉力
關(guān)鍵詞:兒童

張冰 劉力

天津市兒童醫(yī)院(天津大學(xué)兒童醫(yī)院)綜合內(nèi)科(免疫),天津 300074

近年來,隨著對兒童風(fēng)濕性疾病免疫學(xué)及免疫病理學(xué)發(fā)病機(jī)制研究地不斷深入,特別是細(xì)胞因子水平、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)在疾病中的重要意義受到關(guān)注,伴隨新藥的研發(fā),越來越多的生物制劑應(yīng)用于臨床治療。無論是被公認(rèn)的指南,還是一些專家的臨床經(jīng)驗(yàn),有多種生物制劑在兒童風(fēng)濕性疾病的臨床治療中被使用,并獲得很好的療效。本文將目前應(yīng)用于兒童風(fēng)濕性疾病治療的生物制劑按照其不同類型及其作用機(jī)制做簡單介紹,旨在為臨床醫(yī)生提供更好的治療選擇。

針對細(xì)胞因子類

1、腫瘤壞死因子-α拮抗劑(tumor necrosis factor-α inhibitor,TNF-αi)

TNF-α是一種重要的細(xì)胞因子,主要由單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,通過與受體結(jié)合介導(dǎo)多種生物學(xué)活性,如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)組織修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、抗感染等。但TNF-α在體內(nèi)過量產(chǎn)生會破壞免疫平衡,引起組織的病理性損傷[1]。

目前兒科臨床常用的TNF-αi有依那西普(etanercept,ETA)、阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)和英夫利昔單抗(infliximab,IFX)。①ETA是一種人源化的TNF-α受體抗體二聚體融合蛋白,通過與TNF-α受體結(jié)合,阻斷其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前適應(yīng)證有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、2歲及以上多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(polyarthritic juvenile idiopathic arthritis,PJIA)、銀 屑 病 性 關(guān) 節(jié) 炎(psoriatic arthritis,PsA)、4歲及以上斑塊狀銀屑病(plaque psoriasis,PsO)。目前在中國獲批的適應(yīng)證僅有成人RA和AS,中國專家共識推薦應(yīng)用于兒童幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎,劑量為每周0.8 mg/kg,最大劑量為50 mg,分1~2次皮下注射[2]。②ADA是一種全人源化抗TNF-α單克隆抗體,主要與TNF-α特異性結(jié)合進(jìn)而阻斷其與受體的結(jié)合。2002年在美國獲批上市,目前在全球都有廣泛應(yīng)用,適應(yīng)證有RA、PJIA(≥2歲)、AS、PsA、兒童克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和PsO;歐盟還批準(zhǔn)用于附著點(diǎn)炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎(enthesitis related arthritis,ERA)、葡萄膜炎(成人和兒童)。在中國獲批的適應(yīng)證有RA、AS和PJIA,兒童使用劑量為:體質(zhì)量10~<30 kg,每2周皮下注射20 mg;體質(zhì)量≥30 kg,每2周皮下注射40 mg[3]。③IFX是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體,其免疫原性較強(qiáng),更容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。目前適應(yīng)證有RA、AS、克羅恩病(成人和兒童)、潰瘍性結(jié)腸炎、PsA、PsO。在中國獲批的適應(yīng)證有RA、AS、克羅恩病。中國專家共識推薦用于治療兒童克羅恩病,很多醫(yī)生用于治療JIA,特別是合并關(guān)節(jié)外癥狀者[4-5]。該藥常用劑量為每次3~6 mg/kg,目前臨床多于病初第0、2、6周使用,之后每8周靜脈滴注。于2015年12月在日本被批準(zhǔn)用于治療初始靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunogloblin,IVIG)無反應(yīng)性川崎病[6]。

2、抗白細(xì)胞介素(interleukin,IL)抑制劑

白介素家族成員比較多,不同分子之間還存在交叉聯(lián)系,調(diào)控機(jī)制復(fù)雜,目前兒童應(yīng)用比較多的是IL-1和IL-6拮抗劑。

阿那白滯素(anakinra)屬于IL-1β受體拮抗劑,阻斷IL-1β信號傳遞,降低炎性反應(yīng)的發(fā)生和疼痛[7]。2001年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn),2002年獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準(zhǔn),目前尚未在我國上市。FDA適應(yīng)證:RA、冷吡啉相關(guān)性周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes,CAPS)及白介素-1受體拮抗劑缺乏疾病(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist,DIRA);EMA適應(yīng)證:RA、CAPS、家族性地中海熱及成人still病。兒童適應(yīng)證:CAPS、家族性地中海熱,年齡至少大于8月齡,體質(zhì)量大于10 kg。

托珠單抗(tocilizumab)是一種重組人源化IL-6受體單克隆抗體,可同時(shí)與可溶和跨膜的受體特異性結(jié)合,阻斷IL-6下游的信號通路。在中國獲批2個(gè)適應(yīng)證:RA和全身型JIA,F(xiàn)DA和EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)證除了以上2個(gè),還有PJIA、巨細(xì)胞動脈炎。2歲以上全身型JIA推薦劑量為:<30 kg 12 mg/kg,≥30 kg 8 mg/kg,每兩周1次靜脈輸注[8]。

針對B細(xì)胞類

1、抗CD20單克隆抗體

CD20表達(dá)于前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的表面,而漿細(xì)胞不表達(dá),在B細(xì)胞增殖和分化中起重要的調(diào)節(jié)作用,抗CD20單克隆抗體最初用于治療非霍奇金淋巴瘤[9]。利妥昔單抗(rituximab)是一種靶向于CD20的單克隆抗體,通過促進(jìn)B細(xì)胞的溶解而阻斷B細(xì)胞在炎性反應(yīng)過程中的作用,包括抗原呈遞、信號傳導(dǎo)及分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子的功能,從而減輕炎性反應(yīng)。FDA、EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)證:非霍奇金淋巴瘤、血管炎(肉芽腫伴多血管炎和顯微鏡下多血管炎)、白血病、RA;國內(nèi)僅批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤。利妥昔單抗對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)合并血小板減少或免疫性血小板減少性紫癜有效,但不作為一線治療用藥,多用在至少使用1種以上免疫抑制劑治療失敗或疾病復(fù)發(fā)時(shí)使用。在狼瘡腎炎患者中,利妥昔單抗常用于一線治療失敗或疾病復(fù)發(fā)時(shí)的治療[10-11]。

2、針對B淋巴細(xì)胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLys)單克隆抗體

BLys又稱為B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor,BAFF),是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等合成、分泌,可以誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白。BAFF缺乏可導(dǎo)致免疫功能低下,而過量表達(dá)則使免疫系統(tǒng)耐受性破壞,引起腫瘤、自身免疫疾病等[11]。貝利木單抗(belimumab)是一種BAFF全人源化單克隆抗體,與血清中可溶性BAFF結(jié)合,阻止BAFF與受體結(jié)合,從而誘導(dǎo)自身免疫性B細(xì)胞凋亡,減少血清中自身抗體,目前在臨床得到了廣泛應(yīng)用。目前FDA、EMA、中國均批準(zhǔn)貝利木單抗可用于治療5歲及5歲以上的活動性自身抗體陽性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者[12]。

針對T細(xì)胞類

T細(xì)胞的活化需要雙刺激信號及大量細(xì)胞因子,其中比較重要的是CD28與CD80(B7-1)/CD86(B7-2)的結(jié)合。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cyto-toxic Tlymphocyte antigen 4,CTLA-4)是一種T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)表達(dá)的小分子,與CD28競爭干擾其結(jié)合CD80/86,反過來負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活[13]。

阿巴西普(abatacept)是一種可溶性的重組融合蛋白,可以融合到CTLA4的結(jié)構(gòu)域,形成細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4-免疫球蛋白(cyto-toxic T lymphocyte antigen 4-immunoglobulin,CTLA4-Ig),通 過CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合,競爭性抑制T細(xì)胞活化第二信號,從而阻止T細(xì)胞活化和抑制下游免疫反應(yīng)。2005年阿巴西普獲得FDA批準(zhǔn),隨后2007年獲得EMA獲批,適應(yīng)證有嚴(yán)重活動性RA、PJIA、成人PsA。2020年1月10日,阿巴西普在中國上市,適應(yīng)證是甲氨蝶呤療效不佳的RA,目前在國內(nèi)兒童應(yīng)用仍是個(gè)案報(bào)道。

針對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Janus激酶(janus kinase,JAK)是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶,人類基因組中已確定的JAK激酶有4種:JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)。JAK-STAT是介導(dǎo)細(xì)胞因子數(shù)目最多的一條信號通路,主要介導(dǎo)Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子的傳遞,阻斷JAK通路可阻斷免疫失調(diào)中多種關(guān)鍵細(xì)胞因子,根據(jù)作用靶點(diǎn)不同進(jìn)行選擇[14-15]。目前已經(jīng)上市的JAKi有托法替布(tofacitinib)和巴瑞替尼(baricitinib),前者是首個(gè)上市用于治療自身免疫性疾病的JAKs抑制劑,靶向抑制JAK1和JAK3的活性,巴瑞替尼是一種強(qiáng)效的JAK1/2選擇性抑制劑。FDA、EMA批準(zhǔn)將托法替尼用于治療RA、活動性銀屑病、重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎,2020年美國FDA增加適應(yīng)證:用于治療2歲及以上兒童和青少年活動性PJIA。托法替布普通片劑型于2017年3月在國內(nèi)獲批上市,用于治療甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性RA。巴瑞替尼是一種強(qiáng)效的JAK1/2選擇性抑制劑,歐盟、英國和日本均于2017年批準(zhǔn)上市,次年在FDA獲批,國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)于2019年也批準(zhǔn)了巴瑞替尼片用于治療中度至重度RA。難治性JIA或者其他生物制劑無效的患兒可以選擇托法替布,兒童炎癥性肌病也有小樣本用藥經(jīng)驗(yàn)[16-17]。

總結(jié)

生物制劑治療風(fēng)濕性疾病是近年來醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)展,針對多個(gè)致病靶點(diǎn)各顯優(yōu)勢,這是傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素?zé)o法實(shí)現(xiàn)的,為中重度風(fēng)濕性疾病和兒童患者提供新的治療選擇,特別是可以避免或降低糖皮質(zhì)激素用量、減少免疫抑制劑使用,更適合兒童。當(dāng)然任何藥物都有副作用,生物制劑也不能避免,大多數(shù)為輕中度反應(yīng)[18-19],罕見的嚴(yán)重不良事件包括嚴(yán)重感染、休克、栓塞、巨噬細(xì)胞活化綜合征、腫瘤等[20],還可以出現(xiàn)抗-抗體影響療效,因此應(yīng)嚴(yán)格把控適應(yīng)證。目前也有研究證據(jù)表明,生物制劑與免疫抑制劑聯(lián)用,能減少生物制劑不良反應(yīng)的發(fā)生率,預(yù)防生物制劑抗體的形成,從而提高生物制劑的臨床療效[21]。未來需要更多的臨床研究來完善生物制劑的適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)、聯(lián)合應(yīng)用及遠(yuǎn)期安全性。

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