病原誘導水產(chǎn)動物細胞凋亡途徑研究進展

郭梓灃 孫斌斌 柯文杰 楊映 于輝 陳言峰

(佛山科學技術學院 生命科學與工程學院，廣東佛山 528231)

細胞凋亡(apoptosis)是基因調控下細胞自主有序死亡的方式。其形態(tài)學變化特點是細胞體積變小，胞膜變?yōu)榕轄睿S后與相鄰細胞脫離、胞膜內陷以及發(fā)生核仁裂解，裂解成多個凋亡小體，最后被吞噬細胞吞噬、消化[1]。細胞凋亡的過程分為4個步驟：細胞接受凋亡信號、凋亡調控分子間的相互作用、蛋白水解酶的活化和進入連續(xù)反應過程。病原引發(fā)細胞凋亡的途徑有外源性途徑(死亡受體途徑)、內源性途徑(線粒體途徑)、內質網(wǎng)凋亡途徑和caspase(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)通路的激活等。

細胞凋亡在多細胞生物的生長發(fā)育和對機體穩(wěn)態(tài)的維持中具有重要作用，但紊亂的凋亡過程也與許多疾病的發(fā)生密切相關。當前，水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)為全球經(jīng)濟增長做出了重要貢獻。然而，細菌、病毒和寄生蟲等病原體的入侵，致使水產(chǎn)動物疾病頻頻暴發(fā)，嚴重制約了水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展[2]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多病原在致病過程中能夠誘導水產(chǎn)動物細胞發(fā)生凋亡。病原體在感染水產(chǎn)動物后，可以通過細胞凋亡的方式影響機體穩(wěn)態(tài)或生長發(fā)育，某些病原體還能夠誘導免疫細胞凋亡，引起宿主免疫抑制或引起其他組織細胞出現(xiàn)病理性損傷，對宿主生物體的組織造成傷害，最終打破正常情況下生物體內細胞增殖和凋亡的動態(tài)平衡，為疾病的產(chǎn)生提供了可能性。因此，研究水產(chǎn)動物的細胞凋亡將有望為某些水產(chǎn)動物疾病的防治提供新思路。本文將目前已報道的關于水產(chǎn)動物病原誘導的細胞凋亡過程及途徑進行綜述，以期為相關致病機制的深入研究提供參考。

1 細菌性病原與細胞凋亡

細菌的毒力因子主要有內毒素、外毒素、侵襲素和超抗原等，可通過多種機制誘發(fā)宿主細胞的凋亡。內毒素的主要化學成分是脂多糖，可通過多個信號轉導作用，激活多個轉錄因子，再經(jīng)下游的相關受體轉導信號激活凋亡蛋白酶，誘發(fā)細胞凋亡[3]。超抗原是由細菌編碼的蛋白，可以刺激T淋巴細胞(T-lymphocyte)增殖并釋放大量的細胞因子，隨后引發(fā)凋亡[4]。一些動植物的致病菌可以通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)(type 3 secretion system,T3SS)將效應蛋白輸送進宿主細胞中，改變其功能，從而產(chǎn)生致病效應，包括誘導細胞凋亡[5]。以下分類介紹目前已發(fā)現(xiàn)的各種水產(chǎn)細菌性病原的細胞凋亡途徑、過程變化及相關的研究進展。

1.1 弧菌科氣單胞菌屬

嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophila)感染胡鯰(Clariasbatrachus)頭腎巨噬細胞(head kidney macrophage，HKM)后，改變了該細胞內鈣穩(wěn)態(tài)，并激活了鈣蛋白酶-2，從而引發(fā)caspase-3介導的細胞凋亡[6]。另外，研究表明，嗜水氣單胞菌能夠通過外毒素誘導鯽(Carassiusauratus)淋巴細胞的凋亡，但尚未探明參與該過程的外毒素種類，由于嗜水氣單胞菌不經(jīng)激活就能直接誘導淋巴細胞凋亡，因此該菌仍存在著某些未知的引發(fā)凋亡的機制和途徑[7]。嗜水氣單胞菌還能引發(fā)鯉(Cyprinuscarpio)的氧化損傷、非特異性免疫反應和自噬，并可能在感染后期引起細胞的凋亡，但具體過程仍需進一步研究證實[8]。

維氏氣單胞菌(Aeromonasveronii)感染鯽24 h后可誘導血細胞胞內鈣離子濃度上升和胞內酸化，造成caspase-9與caspase-3酶活力升高和線粒體膜電位降低，最終通過線粒體通路誘發(fā)細胞凋亡。在試驗魚的肝細胞和頭腎淋巴細胞超微結構上也觀察到典型的凋亡特征——空泡化現(xiàn)象和凋亡小體[9]。

1.2 弧菌科弧菌屬

哈維氏弧菌(Vibrioharbeyi)的溶血素是重要的致病因子。研究表明，該溶血素可通過caspase-3激活途徑介導牙鲆(Paralichthysolivaceus)鰓細胞發(fā)生凋亡，并改變鰓細胞的細胞骨架[10]。

鰻弧菌(Vibrioanguillarum)感染花鱸(Lateolabraxjaponicus)后，能誘發(fā)其體內淋巴細胞凋亡，且隨著感染時間的增加，凋亡細胞數(shù)和鰻弧菌的濃度呈正相關[11]。這種凋亡方式既是機體的免疫反應，也是鰻弧菌侵入后引發(fā)花鱸體內免疫調節(jié)的結果，凋亡的細胞最終被具有吞噬能力的血細胞清除。此外，鰻弧菌也能誘導櫛孔扇貝(Azumapectenfarreri)細胞發(fā)生凋亡，期間Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)基因的表達能提高細胞的凋亡率，而當該基因表達被抑制時，細胞的凋亡水平則明顯降低，其原因為TLR信號通路具有抵御革蘭氏陰性菌感染的能力[12]。

溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)感染凡納濱對蝦(Penaeusvannamei)后，誘導血細胞中參與三磷酸腺苷(ATP)合成的細胞色素c基因(cytochrome c，CYC)和細胞中caspase-3基因大量轉錄表達，引發(fā)細胞凋亡[13]。其機制為：對蝦受到感染后，其體內免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的活性氧(ROS)能夠抑制細菌，同時，血細胞中的一氧化氮(NO)呈持續(xù)上升狀態(tài)。隨著感染時間的增加，ROS和NO將過度累積，當抗氧化系統(tǒng)無法清除過多的ROS和NO時，對蝦將通過凋亡的方式清除被感染和受損的細胞。另外，作為凡納濱對蝦抑癌基因(Lvp53)的負調控因子，細胞分裂周期蛋白42(LvCdc42)也參與對蝦血細胞的凋亡過程[14]。

副溶血弧菌(Vibrioparahemolyticus)感染凡納濱對蝦后，也可通過線粒體途徑誘導對蝦血細胞凋亡，期間血細胞中的ROS水平也明顯升高，在此過程中對蝦體內的組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC) sirtuin 6可發(fā)揮抗凋亡的作用[15]。

1.3 弧菌科發(fā)光桿菌屬

美人魚發(fā)光桿菌殺魚亞種(Photobacteriumdamselaesubsp.piscicida)的外毒素AIP56是一種質粒編碼的蛋白質。在誘導鱸魚(Dicentrarchuslabrax)細胞凋亡期間，caspase-3、caspase-8和caspase-9參與了AIP56誘導的細胞凋亡，而線粒體膜電位的改變、ROS生成與細胞色素c釋放的聯(lián)合檢測表明，線粒體也參與了AIP56誘導的細胞凋亡，這證實了該菌可通過外源性和內源性途徑誘導魚類巨噬細胞和中性粒細胞的凋亡[16]。

1.4 其他細菌性病原

魚師魚諾卡氏菌(Nocardiaseriolae)水解酶通過細胞凋亡誘導因子(apoptosis inducing factor，AIF)誘導宿主細胞凋亡。該過程不依賴caspase家族的凋亡通路，而是與AIF-endonuclease G(Endo G)-Omi/HtrA信號調節(jié)通路相關[17]。此外，該菌的酪氨酸蛋白磷酸酶(protein tyrosine phosphtase，PTP)是一種可誘導細胞凋亡的細菌蛋白，主要在胖頭鯉細胞系(fathead minnow cells，F(xiàn)HM)細胞中表達。該蛋白在誘發(fā)細胞凋亡的過程中，破壞了FHM細胞中的線粒體跨膜電位[18]。李曉琴[19]通過TUNEL法檢測了被遲緩愛德華菌(Edwardsiellatarda)感染的大鯢(Andriasdavidianus)的肝、脾組織細胞，結果顯示，其細胞凋亡率明顯高于未感染組，提示誘導宿主細胞凋亡可能是該菌的致病途徑之一。另外有研究發(fā)現(xiàn)，魚立克次氏體(Piscirickettsiasalmonis)能夠誘導大馬哈魚(Oncorhynchusketa)的吞噬細胞凋亡，但該凋亡方式的實現(xiàn)途徑目前尚不清楚，需要更深入的研究[20]。

2 病毒性病原與細胞凋亡

宿主細胞能通過凋亡的方式抑制病毒的復制和傳播，而病毒也可通過誘導和抑制的方式調節(jié)細胞凋亡[1]。在感染早期，病毒通過編碼抑制蛋白延緩細胞凋亡，為病毒的增殖提供有利條件；在感染后期，病毒則通過編碼誘導蛋白誘導細胞凋亡，釋放已完成復制的病毒粒子并感染周邊的細胞[21]。病毒誘導細胞凋亡一般有兩種途徑：第一種途徑是免疫系統(tǒng)介導的凋亡，主要是細胞毒性T淋巴細胞(CTL)清除入侵動物體內的病毒，包括自然殺傷(NK)細胞與CTL介導的靶細胞凋亡和CTL分泌穿孔素引發(fā)的靶細胞腫脹破裂兩種方式[21]；第二種途徑是病毒直接調節(jié)的凋亡，該機制分為病毒感染誘導與抑制的凋亡，參與病毒感染介導的細胞凋亡有Bcl-2家族、caspase家族、P53、細胞色素c、Fas/Apo-1和FasL系統(tǒng)等。

以下主要介紹病毒通過何種途徑誘導細胞凋亡、在該過程中細胞內部有哪些變化和其他有關凋亡的信息[21]。

2.1 虹彩病毒科蛙病毒屬

沼澤綠牛蛙病毒(rana grylio virus，RGV)在感染鯉上皮瘤細胞(epithelioma papulosum cyprini，EPC)和FHM細胞時引發(fā)的細胞凋亡主要是通過線粒體途徑介導的，F(xiàn)HM細胞在感染期間表現(xiàn)為caspase-3和caspase-9活性均升高了[22-23]。滅活的RGV可誘導EPC細胞發(fā)生凋亡，這表明EPC細胞的凋亡可能發(fā)生在病毒感染的早期階段[24]。

新加坡石斑魚虹彩病毒(singapore grouper iridovirus，SGIV)能感染FHM細胞和EPC細胞，進而誘導細胞凋亡[25]。另外，Pham等[26]研究了感染石斑魚虹彩病毒(grouper iridovirus，GIV)后的虹鱒(Oncorhynchusmykiss)單核/巨噬細胞(RTS11)、大馬哈魚(Oncorhynchusketa)胚胎細胞(Chinook salmon embryo，CHSE-214)和EPC細胞的病理學變化，結果顯示，在該病毒復制尚未完成的情況下，仍能誘導RTS11和CHSE-214細胞發(fā)生凋亡；此外，經(jīng)紫外線(UV)處理過的GIV能引起EPC細胞凋亡率升高及RTS11細胞凋亡率降低，但卻不能引起CHSE-214細胞發(fā)生凋亡。EPC細胞凋亡率的升高可能是因為紫外線影響了病毒的抗凋亡基因，而其他兩種細胞發(fā)生凋亡有可能是GIV未被紫外線完全滅活所致。

中華鱉虹彩病毒(soft-shelled turtle iridovirus，STIV)感染FHM細胞后，caspase-3和caspase-9被激活，線粒體膜電勢降低，導致線粒體膜間隙中的細胞色素c釋放到細胞質內，從而引發(fā)細胞凋亡，這屬于線粒體介導的細胞凋亡途徑[27]。

大鯢蛙病毒(Chinese giant salamander ranavirus，CGSRV)可通過線粒體途徑誘導EPC細胞的凋亡，但該通路中哪種caspase被激活目前尚不清楚，且仍需實驗來驗證是否外源性途徑和內質網(wǎng)途徑也參與了該凋亡過程[28]。

2.2 虹彩病毒科淋巴囊腫病毒屬

淋巴囊腫病毒(lymphocystis disease virus，LCDV)能夠誘導體外培養(yǎng)的牙鲆鰓細胞凋亡，然而該病毒在魚體內感染時，可以產(chǎn)生一種細胞質腫瘤壞死因子受體(TNFR)樣蛋白，該蛋白可能與一個或多個凋亡或增殖信號分子相互作用，從而抑制TNFR超家族下游的凋亡途徑，其結果是被感染的細胞受到保護，不會發(fā)生凋亡[29]。

2.3 虹彩病毒科腫大細胞病毒屬

傳染性脾腎壞死病毒(infection spleen and kidney necrosis virus，ISKNV)誘導鱖魚(Sinipercachuatsi)腦細胞(CPB)凋亡時存在兩種途徑：一是腫瘤壞死因子(TNF)介導的外源性途徑，其特點是凋亡期間caspase-8水平明顯升高；二是磷酸肌醇3激酶(PI3K)介導的線粒體途徑，主要機理是在ISKNV感染過程中，PI3K相關的細胞信號通路被激活，P13K活性升高后誘導CPB細胞發(fā)生凋亡。另外，ISKNV還可感染石斑魚鰭細胞系(grouper fin cells，GF-1)細胞，通過促進Fas基因上調與下游caspase-8被激活的途徑，誘導細胞凋亡。試驗還發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸可抑制Fas介導的信號通路，從而減少細胞凋亡數(shù)量[30-32]。

2.4 彈狀病毒科Sprivivirus病毒屬

鯉春病毒血癥病毒(spring viraemia of carp virus，SVCV)可同時經(jīng)過線粒體途徑和死亡受體途徑誘導EPC細胞的凋亡。該過程中會產(chǎn)生ROS以及生成大量的DNA氧化損傷產(chǎn)物，且細胞凋亡相關因子caspase-3、caspase-8和caspase-9的表達量會升高[33-34]。

2.5 彈狀病毒科鱸魚彈狀病毒屬

大口黑鱸彈狀病毒(Micropterussalmoidesrhabdovirus，MSRV)在誘導鱸魚(Lateolabraxjaponicas)皮膚細胞凋亡的過程中，caspase-3的活性升高，干擾素相關基因(MDA5、LGP2和IRF3)表達上調，暗示干擾素信號通路對MSRV的復制有重要作用[35]。

2.6 彈狀病毒科諾拉彈狀病毒屬

病毒性出血性敗血癥病毒(viral hemorrhagic septicemia virus，VHSV)[36]也可誘導EPC細胞的凋亡，若加入caspase抑制劑Z-VAD(OMe)-FMK后，凋亡會延遲，EPC細胞的存活時間增長，同時VHSV在細胞內復制的時間也會延長。

2.7 魚蛙皰疹病毒科鯉皰疹病毒屬

Lu等[37]認為，鯉皰疹病毒Ⅱ型(cyprinid herpesvirus 2，CyHV-2)感染銀鯽(Carassiusauratusgibelio)細胞后可能是通過激活啟動子caspase-8和caspase-9以及效應子caspase-3和caspase-7來誘導細胞凋亡，激活的途徑主要依賴于內源和外源途徑的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。還有報道稱，CyHV-2引發(fā)異育銀鯽細胞凋亡時，具體表現(xiàn)為，該病毒通過編碼的miR-C12靶向抑制caspase-8基因的表達，通過抑制細胞凋亡以促進病毒在細胞內復制，而miR-C4則可以促進CyHV-2誘導的細胞凋亡[38]。研究還發(fā)現(xiàn)，錦鯉皰疹病毒(koi herpes virus，KHV)感染錦鯉鰭條細胞(Koi-Fin)后，在細胞發(fā)生凋亡的過程中線粒體膜電位出現(xiàn)了顯著變化[39]。

2.8 魚蛙皰疹病毒科魚回皰疹病毒屬

斑點叉尾魚回病毒(channel catfish virus，CCV)感染斑點叉尾魚回卵巢細胞(channel catfish ovary cells，CCO)后，caspase-3和caspase-8被激活，其活性明顯提高，此時發(fā)生的細胞凋亡是通過外源性途徑實現(xiàn)的[40]。

2.9 其他病毒性病原

白斑綜合征病毒(white spot syndrome virus，WSSV)感染凡納濱對蝦后，對蝦血細胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象，導致其生理功能喪失甚至死亡，在此過程中，盡管對蝦體內的抗凋亡蛋白酪氨酸蛋白激酶(Src64B)發(fā)揮著抑制WSSV復制的作用，但無法改變血細胞中的caspase-3和caspase-7活性升高的事實[41-42]。WSSV還能引發(fā)擬穴青蟹(Scyllaparamamosain)細胞的凋亡，具體表現(xiàn)為Bcl-2結合抗凋亡基因1(Bcl-2 associated athanogene 1，BAG1)表達水平的顯著上調和caspase-3的活性增強，而敲除BAG1基因后，血細胞凋亡率增加，推測該基因具有抑制細胞凋亡的作用[43]。

赤點石斑神經(jīng)壞死病毒(red-spotted grouper nervous necrosis virus，RGNNV)感染斜帶石斑魚(Epinepheluscoioides)和紋月鱧(Channaasiatica)時，可通過內源性途徑引發(fā)細胞凋亡[44]。在此過程中，斜帶石斑魚細胞中的Drp1表達水平及紋月鱧細胞中的EndoG表達水平均上調。RGNNV感染紋鱧(Channastriatus)細胞時，也可通過內源性線粒體途徑誘導細胞凋亡[45]。而巨石斑魚神經(jīng)壞死病毒(greasy grouper nervous necrosis virus，GGNNV)誘導海鱸魚(Percafluviatilis)的細胞凋亡卻可能是通過外源性途徑實現(xiàn)的，其中，魚體內的半胱氨酸蛋白酶是促凋亡的關鍵因子[46]。

草魚呼腸孤病毒(grass carp reovirus，GCRV)感染胖頭鯉細胞后，能檢測到細胞凋亡的早期信號磷脂酰絲氨酸與特征現(xiàn)象，如基因組DNA斷裂[47]。GCRV還可感染草魚腎細胞(Ctenopharyngodonidelluskidney cell，CIK)，表現(xiàn)為caspase蛋白酶活性及CIK細胞的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)和白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)濃度均明顯升高，其中TNF-α與受體(TNF-R1)結合后，激活啟動子caspase-8和caspase-3，從而導致細胞凋亡[48]。

傳染性鮭魚貧血癥病毒(infectious salmon anemia virus，ISAV)是魚類中的一種正黏病毒(orthomyxo virus)，該病毒能引起大西洋鮭魚(Salmosalar)的傳染性疾病，在感染大西洋鮭魚頭腎細胞(SHK-1)時，通過增強促凋亡蛋白(Bad)的表達和減少Bcl-xl的轉錄，激活信號轉導通路，再通過p38 MAPK介導促凋亡蛋白的表達引發(fā)細胞凋亡[49]。

傳染性胰腺壞死病毒(infectious pancreatic necrosis virus，IPNV)在18 ℃下是通過激活caspase-8和caspase-3來誘導斑馬魚(Brachydanioreriovar.)肝上皮細胞(zebrafish liver epithelium，ZLE)凋亡的，但其通過何種途徑引發(fā)細胞凋亡目前尚不清楚[50]。

3 寄生蟲性病原與細胞凋亡

寄生蟲引發(fā)水產(chǎn)動物疾病時，主要引起宿主免疫細胞或組織細胞的凋亡。寄生蟲引起宿主細胞凋亡主要通過7種途徑：(1)Fas/FasL途徑。在凋亡細胞中檢測到Fas和caspase表達量較多[51]。(2)TNF受體家族途徑。細胞凋亡與TNF受體家族激活相關。(3)caspase家族的激活。細胞凋亡是通過激活caspase酶原引發(fā)的。(4)內源性途徑。(5)活化誘導細胞死亡。T細胞亞群被激活并發(fā)生了凋亡。(6)宿主分泌炎癥介質引起的凋亡，即宿主免疫細胞分泌NO或其他炎癥介質，引起被感染細胞的凋亡。(7)蟲源性分子引起的凋亡。主要是寄生蟲分泌的某些蛋白引起宿主細胞的凋亡。

目前寄生蟲誘導水產(chǎn)動物細胞凋亡的相關研究報道較少，以下介紹寄生蟲誘導細胞凋亡的相關文獻信息。

3.1 鯉魚擬錐體蟲

在有NO參與時，鯉魚擬錐體蟲(Trypanoplasmaborreli)能引發(fā)健康鯉魚血小板發(fā)生快速的凋亡，以此減弱宿主的免疫反應，表明NO在該寄生蟲致病過程中起到一定的輔助作用[52]。

3.2 牡蠣包納米蟲

牡蠣包納米蟲(Bonamiaostreae)活體和熱處理后的蟲體均可誘導扁平牡蠣和杯形牡蠣血細胞發(fā)生凋亡。該過程主要是通過改變細胞內鈣離子濃度的變化來調節(jié)血細胞中的細胞骨架，進而通過蟲體進入宿主細胞而致病[53]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，被牡蠣包納米蟲感染的牡蠣(Ostreagigastnunb)出現(xiàn)了細胞凋亡被抑制的現(xiàn)象，在不同的致病階段，凋亡細胞數(shù)隨之不同，細胞凋亡的激活和抑制則取決于寄生蟲與牡蠣之間的侵襲和對抗的程度[54]。

3.3 海水派琴蟲

海水派琴蟲(Perkinsusmarinus)也能誘導牡蠣血細胞凋亡，但caspases-3在該蟲體介導的細胞凋亡調控中作用不明顯。此外還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紫外線滅活的海水派琴蟲在感染早期(體外感染后45 min)也能刺激宿主血細胞引發(fā)凋亡[55]。

4 展望

細菌誘導細胞凋亡是一個復雜的過程。不同的細菌誘導宿主細胞凋亡的機制不盡相同，這可能是由于不同細菌具有不同的毒力因子，而每種毒力因子可能存在特定的細胞凋亡途徑。具有多種毒力因子的細菌，存在多種誘導細胞凋亡的途徑相互交織共同發(fā)揮作用的可能。細菌感染水產(chǎn)動物后，其致病機理是否與細胞凋亡有關，在致病的過程中是否伴隨著細胞凋亡，即水產(chǎn)動物疾病與細胞凋亡之間是否存在某種聯(lián)系，是目前需要研究的內容。若能揭開細菌致病機制與細胞凋亡之間的聯(lián)系和區(qū)別，不僅能對水產(chǎn)動物疾病進行針對性的治療，還能通過抗凋亡等方式暫緩或抑制水產(chǎn)動物疾病的暴發(fā)。

目前的研究認為，病毒引發(fā)的細胞凋亡可能是細胞自我保護的一種行為，通過自身凋亡避免更多的鄰近細胞被感染[1]。就病毒而言，感染宿主細胞后能編碼誘導蛋白和抑制蛋白，即通過自身抗凋亡的調節(jié)方式使宿主細胞不會過早死亡，從而使病毒能在宿主細胞內不斷增殖；另一方面，病毒也會在完成增殖階段后快速推進宿主細胞的凋亡，以利于自身的釋放和擴散。病毒感染與宿主細胞之間的關系是目前水產(chǎn)領域研究的重點，何種病毒能誘導細胞凋亡、病毒致病機制與細胞凋亡之間的聯(lián)系以及病毒引發(fā)細胞凋亡的途徑是目前仍需要深入研究的內容。

寄生蟲與宿主細胞之間存在復雜的相互作用,今后還需要有更多的研究去揭示寄生蟲調節(jié)宿主細胞信號途徑并進一步引發(fā)細胞凋亡的詳細機制，這不僅有助于找到治療寄生蟲病的最佳方法和最適藥物，對于闡明寄生蟲的致病機制也有著重要的意義。