保留生育功能手術及淋巴結切除對卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者預后的影響：基于SEER數據庫的研究

過華蕾 陳豪 王文慧 尹曉娜 龔儀棠

卵巢腫瘤是嚴重危害女性健康的一類腫瘤，在我國卵巢腫瘤的發病率呈逐年上升趨勢。由于卵巢深居盆腔且體積小，卵巢腫瘤缺乏典型臨床癥狀，早期診斷具有一定的困難[1]。卵巢腫瘤組織學分型包括上皮-間葉腫瘤、性索-間質腫瘤、生殖細胞腫瘤和其他類型。卵巢惡性生殖細胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumors，MOGCT）占所有卵巢惡性腫瘤的5%左右，平均發病年齡＜20歲[2]。MOGCT是一類衍生自胚胎性腺的原始生殖細胞腫瘤。根據形態及組織學來源的不同，MOGCT的類型包括無性細胞瘤［國際腫瘤疾病分類（International Classification of Disease for oncology，ICD）：9060/3］、胚胎性癌（ICD：9070/3）、卵黃囊瘤（ICD：9071/3）、惡性畸胎瘤（ICD：9080/3）和混合性惡性生殖細胞腫瘤（ICD：9058/3）[3-4]。MOGCT的發病率較低，臨床病例報道及前瞻性研究較少，臨床處理參照美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中卵巢其他類型惡性腫瘤的治療方案，包括所有可見病灶的完整切除聯合鉑類藥物化療[5-9]。MOGCT患者年齡相對較小，過度的治療可能會導致不孕、內分泌紊亂、盆腔淋巴回流障礙等臨床問題[10-11]。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果（surveillance,epidemiology,and end results，SEER）數據庫覆蓋了全美28%的患者，病例數量大，臨床資料全、隨訪時間長[12]。本研究從SEER數據庫獲取MOGCT患者的臨床病理資料，探討不同手術方式和淋巴結切除數目對于MOGCT患者預后的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 從SEER數據庫中獲取2004—2014年卵巢腫瘤患者的臨床病理資料，篩選原發部位為卵巢，組織學分型為MOGCT的患者共計1 475例，其中無性細胞瘤419例、胚胎性癌6例、卵黃囊瘤215例、惡性畸胎瘤631例和混合性惡性生殖細胞腫瘤204例。將1 475例患者的資料納入研究，對數據進行統計學處理。本研究團隊已經簽署過SEER數據研究協議，SEER數據庫數據獲取許可號：15129-Nov2016。

1.2 資料收集 納入研究的臨床病理數據包括患者年齡、種族、婚姻狀態、確診年份、腫瘤組織學類型、組織學分級、腫瘤直徑、SEER分期、手術方式、化療、放療、腫瘤標志物糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）、國際婦產科協會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、淋巴結切除數目。組織學分級包括Ⅰ級（分化良好）、Ⅱ級（中等分化）、Ⅲ級（分化差）、Ⅳ級（未分化）和未知。SEER分期包括局限性、區域性、遠處轉移和未知。FIGO 分期包括Ⅰ期（T1N0M0）、Ⅱ期（T2N0M0）、Ⅲ期（T3N0M0、T3N1M0、T2/T1N1M0）、Ⅳ 期（TXNXM1）、未 知（MX）。手術方式包括未手術、保留生育功能手術[（fertility-sparing surgery，FSS），行單側卵巢輸卵管切除及子宮保留]、不保留生育功能手術[（non-fertilitysparing surgery，non-FSS），行雙側卵巢、輸卵管及子宮切除術]、未知。淋巴結切除數目分為未切除、1～3個、≥4個、未知。

1.3 觀察指標 （1）比較不同組織學類型MOGCT患者臨床病理特征。（2）將所有臨床病理特征納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，分析影響MOGCT患者總生存期（overall survival，OS）的因素。（3）對不同FIGO分期的MOGCT患者進行分層生存分析，比較不同手術方式和淋巴結切除數目MOGCT患者的OS。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。不同組織學類型MOGCT患者臨床病理特征比較采用χ2檢驗和秩和檢驗。采用多因素Cox回歸分析影響MOGCT患者OS的因素。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較不同手術方式和淋巴結切除數目MOGCT患者的OS。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同組織學類型MOGCT患者臨床病理特征比較 不同組織學類型MOGCT患者年齡、種族、婚姻狀態、組織學分級、腫瘤直徑、SEER分期、手術方式、化療、CA125、FIGO分期、淋巴結切除數目比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同組織學類型MOGCT患者臨床病理特征比較[例]

2.2 影響MOGCT患者OS的多因素Cox回歸分析 多因素Cox回歸分析顯示年齡30～50歲和＞50歲（相對于＜30歲）、組織學類型為胚胎性癌、卵黃囊瘤和惡性畸胎瘤（相對于無性細胞瘤）、組織學分級為Ⅲ級、Ⅳ級（相對于Ⅰ級）、腫瘤直徑＞10 cm（相對于＜5 cm）、FIGO分期為Ⅲ期、Ⅳ期（相對于Ⅰ期）均是影響MOGCT患者OS的危險因素，而手術方式為FSS和non-FSS（相對于未手術）、進行化療（相對于否/未知）、CA125陰性/正常（相對于陽性/升高）均是影響MOGCT患者OS的保護因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響MOGCT患者OS的多因素Cox回歸分析

（續表1）

2.3 不同手術方式和淋巴結切除數目MOGCT患者OS比較 FIGO Ⅰ、Ⅱ期患者中，未手術組、FSS組和non-FSS組患者OS比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖1a、b（插頁）。FIGO Ⅲ期患者中，未手術組、FSS組和non-FSS組OS比較差異有統計學意義（P＜0.01），non-FSS組中位生存期（94個月）高于FSS組（81個月），FSS組中位生存期（81個月）高于未手術組（22個月），見圖1c（插頁）。FIGO Ⅳ期患者中，未手術組、FSS組和non-FSS組OS比較差異有統計學意義（P＜0.01），其中FSS組中位生存期（93個月）高于non-FSS組（56個月），non-FSS組中位生存期（56個月）高于未手術組（2個月），見圖1d（插頁）。FIGO Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期患者中，淋巴結未切除組、切除1～3個組和切除≥4個組OS比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖2a、b、d（插頁）。FIGO Ⅲ期患者中，淋巴結未切除組、切除1～3個組和切除≥4個組OS比較差異有統計學意義（P＜0.05），其中淋巴結切除≥4個組中位生存期（80個月）高于切除1～3個組（72個月），切除1～3個組中位生存期（72個月）高于未切除組（68個月），見圖2c（插頁）。

3 討論

卵巢惡性腫瘤是常見的女性生殖系統腫瘤，卵巢腫瘤早期缺乏相應的臨床癥狀，患者就診時往往處于中晚期[2]。手術及化學藥物治療不僅給患者帶來了巨大的痛苦和沉重的經濟負擔，同時也會嚴重影響患者治療后的生活。MOGCT是一類年輕女性高發的腫瘤，患者常常是未婚年輕女性，甚至是兒童。卵巢惡性腫瘤常規的治療方法是根治性手術聯合6個療程的化療[5-6]。子宮及卵巢的切除導致了生育功能的喪失，長療程、大劑量的化療藥物也會對女性生育功能造成不可逆的損傷，這給女性今后的生活造成嚴重的影響，更會帶來一系列的其他問題。隨著卵巢癌治療手段的革新，MOGCT的治療方式發生了根本性變化，為MOGCT患者進行保留生育功能的治療提供了可能。

MOGCT是較罕見的一類腫瘤，目前國內外關于MOGCT的治療方案及生存預后的研究多為小樣本的病例報道，缺乏大樣本的統計分析[13-15]。基于SEER數據庫的卵巢腫瘤研究報道均為上皮性腫瘤等較為常見的病理類型，而MOGCT生存預后與治療方案的大樣本數據分析罕見報道。MOGCT雖然總體發病率較低，患者卻多為年輕女性，較高的治療預期和保留生育功能的要求都給臨床治療帶來新的挑戰。

本研究采用大型SEER數據庫的數據，對2004—2014年MOGCT患者進行回顧性分析。結果顯示進行手術和化療的MOGCT患者死亡風險降低。而患病年齡越大、組織學分級越高、腫瘤直徑越大、CA125升高、FIGO分期越高，MOGCT患者死亡風險升高。FIGO Ⅰ和Ⅱ期患者中，不同手術方式組和不同淋巴結切除數目組患者OS比較差異均無統計學意義。FIGO Ⅲ期患者中，不同手術方式組和不同淋巴結切除數目組患者OS比較差異均有統計學意義。non-FSS組患者中位生存期高于FSS組，FSS組患者中位生存期高于未手術組。淋巴結切除≥4個組患者中位生存期高于切除1～3個組，切除1～3個組患者中位生存期高于未切除組。FIGOⅣ期患者中，不同手術方式組患者OS比較差異有統計學意義。FSS組患者中位生存期高于non-FSS組，non-FSS組患者中位生存期高于未手術組；而不同淋巴結切除數目組患者OS比較差異無統計學意義。

本研究結果證實，對于FIGO Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅳ期的MOGCT患者，沒有必要進行不保留生育功能的手術。僅僅在FIGO Ⅲ期，患者進行不保留生育的功能的擴大手術，才能從中獲益。對于FIGO Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅳ期的MOGCT患者，沒有必要進行淋巴結清掃。而FIGO Ⅲ期患者才能明確從更多數目的淋巴結切除中獲益。本研究通過大數據庫的回顧性研究，為臨床醫師治療MOGCT患者方案的選擇提供了科學依據，改變以前MOGCT患者的治療方案只能參照卵巢惡性上皮性腫瘤治療指南的現狀，可以有效避免過度治療的發生。

本研究因局限于手術方式和切除淋巴結數目的不同對患者生存預后的影響，而沒有獲得化療方案的具體數據。對MOGCT患者，本研究僅僅提示進行化療，是對預后有利的獨立影響因素，而沒有對化療方案的選擇進行分組分析，因而對臨床治療僅僅在手術方式的選擇上有參考意義。對于什么分期的患者需要進行化療以及化療周期的長短需要在今后的研究工作中進一步明確。