平均灌注壓對膿毒性休克患者急性腎損傷發(fā)生的影響

李川吉，應(yīng)利君，呂 鐵，龔利緣

（1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 紹興 312000；2.紹興文理學(xué)院附屬第一醫(yī)院紹興市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 紹興 312000）

當(dāng)患者同時符合膿毒癥和AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，被定義為膿毒性急性腎損傷（SA-AKI）[1]。 重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）中膿毒癥和AKI 之間存在顯著的協(xié)同作用，二者同時存在會導(dǎo)致死亡率和長期不良結(jié)局的顯著增加[1-2]。SA-AKI 對臨床治療來說是一個巨大的挑戰(zhàn)，人們一直在尋找積極預(yù)防和治療的方法。低血壓被認(rèn)為是SA-AKI 發(fā)生的因素之一[3]。保持適當(dāng)?shù)难獕阂恢笔荢A-AKI 管理的重要組成部分。平均動脈壓（mean arterial Pressure, MAP）被廣泛用于指導(dǎo)膿毒癥的血壓復(fù)蘇。然而，在臨床實踐中經(jīng)常遇到即使MAP 恢復(fù)到令人滿意的狀態(tài)，腎功能仍會繼續(xù)惡化的情況。這可能提示血壓監(jiān)測的應(yīng)用需要個體化。例如，已有高血壓的患者可能需要更高的MAP 目標(biāo)值[4]。最近的一些小型回顧性研究表明，MPP 可能是比MAP 更有助于防治AKI 的血壓指標(biāo)[5-7]。目前，MPP 在膿毒癥休克人群血壓監(jiān)測中的適用性以及閾值并不清楚。本文主要是研究MPP 是否與膿毒性休克患者AKI 的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，并根據(jù)相關(guān)關(guān)系確定可能改善預(yù)后的目標(biāo)值。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

所有數(shù)據(jù)均來自重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)療信息市場（Medical Information Market database intensive care Ⅲ，MIMIC- Ⅲ）數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫包含2001 年至2012年期間在貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心各種重癥監(jiān)護(hù)室住院的患者的臨床數(shù)據(jù)[8]。所有數(shù)據(jù)都已匿名化，因此不需要知情同意。訪問該數(shù)據(jù)庫已獲得貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機構(gòu)的機構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)。一位作者（ID ：35942493）已經(jīng)通過了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）網(wǎng)站上的培訓(xùn)課程，獲得了使用數(shù)據(jù)的權(quán)限。

1.2 研究對象和數(shù)據(jù)提取

納入ICU 第1 天存在感染性休克的患者,見圖1。提取了年齡、性別、人種、慢性合并癥以及ICU 住院期間血清肌酐。還提取了入ICU 第1 個24 h 的序貫器官衰竭估計評分量表（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）的評分，乳酸，液體出入量，是否使用機械通氣、腎臟替代治療、血管升壓藥、抗生素，留取微生物的情況，以及全部的MAP、中心靜脈壓（central venous Pressure，CVP） 值。PostgreSQL Tools V3.6.5 用于從MIMIC- Ⅲ數(shù)據(jù)庫中提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

圖1 患者篩選流程圖

1.3 相關(guān)定義

根據(jù)sepsis 3.0 標(biāo)準(zhǔn)確定膿毒癥休克[9]。具體而言，疑似感染（入ICU 時使用了抗生素且留取了微生物培養(yǎng)）且SOFA 評分≥2 分的患者被確定為膿毒癥。這些患者在ICU 的第1 個24 小時內(nèi)接受了血管加壓藥（去甲腎上腺素、腎上腺素、去氧腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺）治療且乳酸水平≥2 mmol/L，最終被確認(rèn)為膿毒性休克。我們提取了入ICU 的第1 個24 小時中所有MAP 和CVP 值。MPP 計算為在同一時間點記錄的MAP 和CVP 之間的差異。計算平均值作為暴露因素。MAP、CVP均是以侵入性方式測量，數(shù)據(jù)庫編碼分別為MAP：52，220052 ；CVP：113，220074。統(tǒng)計了整個ICU 住院期間的SA-AKI 發(fā)生情況，SA-AKI 根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定[10]。

1.4 統(tǒng)計分析

根據(jù)是否符合正態(tài)分布規(guī)律，連續(xù)變量表示為均值± 標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位數(shù)間距），并使用方差分析或Kruskal-Wallis 檢驗進(jìn)行比較。分類變量用頻率（百分比）表示，并用卡方檢驗進(jìn)行比較。使用限制性立方樣圖確定MPP 節(jié)點值。使用多因素邏輯回歸方法分析MPP 與SA-AKI 發(fā)生的關(guān)系。采用顯著性水平0.05 的逐步向后消除法建立最終模型，單個變量方差膨脹因子（VIF）大于10 被認(rèn)為具有嚴(yán)重多重共線性。結(jié)果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）表示。所有數(shù)據(jù)均使用Stata 15.1 軟件處理和計算。雙側(cè)P值＜0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料對比

共有1739 名患者最終被納入研究隊列。在整個隊列中，SA-AKI 發(fā)病率為36.6%。限制性立方樣圖顯示隨著MPP 增加優(yōu)勢比（OR）逐漸下降，當(dāng)MPP達(dá)到65 mmHg 以后，這種關(guān)系變得不明顯，見圖2。

圖2 限制性立方樣圖

以65 mmHg 為節(jié)點值，將患者分為低MPP 組（MPP ≤65 mmHg）與高M(jìn)PP 組（MPP ＞65 mmHg）。兩組基線資料比較顯示，年齡、種族、充血性心衰、糖尿病、慢性腎病、SOFA 評分、液體平衡的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。低MPP 組有更高的SAAKI 發(fā)生率（40.6% VS 29.2%，P＜0.001）和更高的CVP〔（13.0±3.7）mmHg VS（10.1±3.4）mmHg，P＜0.001〕，而MAP 則相反〔（70.3±4.9）mmHg VS（79.9±5.9）mmHg，P＜0.001〕。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的對比

2.2 SA-AKI 相關(guān)危險因素分析

單因素分析顯示，非SA-AKI 與SA-AKI 人群中，大多數(shù)指標(biāo)（女性、充血性心衰、高血壓、糖尿病、慢性腎病、肝病、SOFA 評分、乳酸、體液平衡、MAP、CVP、MPP）的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SA-AKI 人 群 的MPP 和MAP〔（60.5±8.5）mmHg和（73.7±7.0）mmHg〕 低 于 無SA-AKI 人 群〔（6 3.4±7.5）m m H g 和（7 5.0±6.4）m m H g〕，差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（P＜0.001）；而CVP 相反〔（13.0±4.0）mmHg VS（11.5±3.4）mmHg，P＜0.001〕。詳見表2。多因素logistic 回歸分析顯示，MPP 是AKI 發(fā)生的獨立保護(hù)因素（OR=0.97,95%CI ：0.96-0.99），女性、乳酸、肝病、SOFA 評分、充血性心衰、慢性腎病、液體平衡是相關(guān)的獨立危險因素，見表3。

表2 SA-AKI 與無SA-AKI 組間比較

表3 SA-AKI 相關(guān)危險因素分析

2.3 不同段MPP 與SA-AKI 的關(guān)系

進(jìn)一步樣條回歸分析顯示， 在MPP ≤65 mmHg 時，MPP 與AKI 獨 立 相 關(guān)（OR=0.96，95%CI ：0.94-0.98）， 但MPP ＞65 mmHg 時 則 不 相 關(guān)（OR=0.99，95%CI ：0.96-1.02）。 以65 mmHg 為 界限，將MPP 轉(zhuǎn)換為二分類變量，調(diào)整其他混雜因素后，結(jié)果表明高M(jìn)PP（MPP ＞65 mmHg）是AKI 的保護(hù)因素（OR=0.76，95%CI ：0.60-0.95），見表4。

表4 不同段MPP 與SA-AKI 的關(guān)系

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，我們的研究人群中當(dāng)MPP ≤65 mmHg時，MPP 與SA-AKI 發(fā)生率顯著相關(guān)，維持較高的MPP（＞65 mmHg）可以降低24% 的SA-AKI 發(fā)生風(fēng)險。據(jù)我們所知，之前很少有基于膿毒性休克人群探討MPP 和AKI 之間關(guān)系的研究。本研究的優(yōu)點：數(shù)據(jù)來自MIMIC 數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)可靠，樣本量大。

MPP 并不是一個新概念。早在1931 年，Winton等人的動物實驗就探討了靜脈壓增加24 mmHg 對腎功能的損害（與MAP 降低15 mmHg 相同），這表明MAP 并不是腎血流動力學(xué)的唯一決定因素[11]。之后在分離的犬腎模型中證明，當(dāng)腎靜脈壓升高時，平均動脈壓的增加對于維持通過腎臟的血流是必要的[12]。最近一項包含205 名ICU 患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，從AKI Ⅰ期到AKI Ⅲ期的進(jìn)展概率隨著MPP每 增 加1 mmHg 而 降 低4.5%（OR=0.96，95%CI ：0.92-0.996，P=0.031）。在MPP 和AKI 進(jìn)展之間存在線性負(fù)相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)MPP 和SA-AKI 發(fā)生風(fēng)險之間存在曲線關(guān)系，將MPP 保持在65 mmHg 以上可能降低SA-AKI 的發(fā)生風(fēng)險。

單獨的CVP 不是液體反應(yīng)性的可靠預(yù)測指標(biāo)，大多數(shù)臨床指南中不再推薦用于評估液體反應(yīng)性，因此在評估膿毒性休克患者最佳血壓目標(biāo)的兩個大型隨機對照實驗中，并沒有常規(guī)納入CVP 數(shù)據(jù)[4,13]。然而，CVP 確實代表了逆向阻力。靜脈回流由平均系統(tǒng)充盈壓力和CVP 之間產(chǎn)生的壓力梯度決定[14]。CVP ＞8 mmHg 與腎功能衰竭和死亡風(fēng)險增加有關(guān)[15]。包括4 項臨床研究的薈萃分析的結(jié)果顯示，CVP 每增加1 mmHg，AKI 的風(fēng)險增加6%（OR=1.06，95%CI：1.01-1.12）[16]。降低CVP 可促進(jìn)腎功能恢復(fù)[17]。因此，CVP 在指導(dǎo)液體治療中的作用應(yīng)該是停止補液的標(biāo)志[18]。盡管人們越來越認(rèn)識到過度“腎后負(fù)荷”的不良反應(yīng)，但對于最佳CVP 幾乎沒有共識[19]。由于CVP 影響因素眾多，很難單獨解釋CVP。但是，將CVP 與MAP 一起評估可以提供有價值的信息。腎內(nèi)血流量和腎灌注壓的直接評估和監(jiān)測目前僅在實驗室中可用，腎血流動力學(xué)變化通常在臨床實踐中根據(jù)患者的病理生理狀況和全身血流動力學(xué)變化進(jìn)行間接評估，因此進(jìn)一步探討血流動力學(xué)目標(biāo)意義重大。根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，發(fā)生SA-AKI 患者M(jìn)AP 更低而CVP更高，我們認(rèn)為MPP 可以作為反映腎臟血流動力學(xué)的指標(biāo)。這突出了在膿毒癥休克患者中維持MAP 和避免CVP 升高以防治AKI 的重要性。為了達(dá)到這一目的，有必要對滴定液體療法和血管加壓劑進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

我們的研究有一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，無法確定MPP 和SA-AKI 之間的因果關(guān)系。MIMIC 數(shù)據(jù)庫為較為老舊的單中心數(shù)據(jù)庫，且數(shù)據(jù)時間跨度較大，意味著對個體的治療標(biāo)準(zhǔn)存在差異，因此本結(jié)論的外推可能受到一定的限制。此外，我們未能計算出血管活性藥物的使用劑量，該指標(biāo)與MAP密切相關(guān)。最后，和其他一些研究一樣，我們沒有使用尿量標(biāo)準(zhǔn)，可能漏掉一些病例。

總之，在我們的研究隊列中，MPP 是SA-AKI 發(fā)生的保護(hù)因素。至少將MPP 維持在65 mmHg 以上可能有利于降低AKI 的發(fā)生率。未來需要精心設(shè)計的隨機對照實驗進(jìn)一步評估這一血流動力學(xué)指標(biāo)。