經顱磁刺激對腦卒中后抑郁相關細胞因子影響的研究進展

陳燕星，李哲

（鄭州大學第五附屬醫院康復醫學科，河南 鄭州 450000）

0 引言

腦卒中后抑郁是腦卒中后的發生率較高的并發癥之一，其臨床特征是在腦卒中后出現一定的心情憂郁、興趣降低、悲觀消極等，嚴重時可發生自殺等不良行為，極大的影響患者的神經功能和生存質量[1]。當前，腦卒中后抑郁癥的治療方法以5-HT再攝取抑制劑為主，但在卒中后抑郁癥患者中，服用5-HT再攝取抑制劑的會影響到患者的治療效果[2]。經顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是一種作用于神經系統的無創診斷與治療技術。TMS測得的運動誘發電位（MEP）、中樞運動傳導時間（CMCT）皮質靜息期、運動皮質興奮性等指標均可用于診斷、評價和監測中樞神經系統疾病[3-5]。目前已有文獻報導，經顱磁刺激療法不但可以促進神經損傷的康復，而且可以增強病人的免疫機能，改善病人的精神狀態[6]。

1 TMS的基本原理

TMS的基本原理是將一根絕緣的電磁線圈置于一個特殊的頭皮上，使電容器迅速打開或關閉，線圈內會產生強烈的電流，并在線圈附近形成一個強大且暫時的磁場，磁場通過皮膚、軟組織、頭蓋骨等部位，在腦部神經組織內形成一種感應電流，當感應電流超出神經組織的興奮閾值時，會使神經細胞去極化，從而產生一種由面的生理效應[7-9]。TMS對神經細胞的影響是由許多因素決定的，比如線圈的形狀，方向，神經細胞的密度，神經軸突，樹突的方向等[10]。其最終效應可能導致短暫的腦功能亢進或抑制，也可能導致長期的皮質可塑性調控[11]。

2 經顱磁刺激對腦卒中后抑郁相關細胞因子影響

2.1 炎癥因子

目前已有的研究認為，腦卒中后腦組織病理改變、炎癥反應等因素是導致腦組織中神經介質的釋放和合成等因素的重要因素。C-反應蛋白（C-reactive protein）在機體損傷或缺血性炎癥中的作用與機體的氧化應激密切相關，并提示CRP可能通過提高白質高信號負載而誘發抑郁癥[12]。IL-6(Interleukin-6，IL-6)是一種主要的炎癥介質，它參與了炎癥的級聯反應，并能活化CRP的表達[13]。IL-6也會影響5-HT的傳輸，能使神經細胞的活性發生變化，從而對神經系統的恢復造成影響[14]。因此，炎癥因子在PSD發病中扮演重要角色。

楊柳等人[15]的研究結果表明，低頻率rTMS刺激可以降低病人的全身炎癥反應，這與其提高病人的免疫狀況有一定關系，同時提示低頻rTMS可以緩解PSD患者的抑郁情緒。Gu SY等[16]發現，卒中抑郁患者TNF-α、TNF-α和Treg細胞的比例明顯升高，說明機體免疫細胞所占比例及炎癥因素在發病中扮演了重要角色。高賀[17]等通過研究證實rTMS與運動治療結合后，能夠抑制體內的炎癥反應，從而調節PSD患者神經元的功能，從而延緩外周炎癥因子的釋放。

葉云瑤等人[18]將58例PSD患者分為兩組，對照組基于常規治療，觀察組在此基礎上基于高頻10Hz刺激，結果發現兩組患者IL-23水平明顯低于治療前，而觀察組患者IL-23水平的下降幅度更為顯著。

隨燕芳[19]選擇80名腦卒中后抑郁患者80例，分成兩組各40例。對照組進行常規西藥治療，實驗組除常規用藥外，還進行了高頻rTMS治療，每天1次，連續8周，結果發現通過酶聯免疫吸附法檢測的兩組患者TNF-α、IL-2、IL-6顯著低于治療前，差異均有統計學意義。

2.2 腦源性神經營養因子

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種與神經營養相關的基因，它在神經再生過程中起著重要的作用，并能有效地調控神經可塑性[20]。有研究證實，抑郁患者的BDNF含量顯著降低[21]。

楊偉毅[22]等分析研究了110例急性腦卒中后抑郁患者，隨機分為兩組各55例。對照組采用氟西汀治療，觀察組以上述方法為基礎，進行反復經顱磁刺激治療，結果顯示，觀察組患者的HAMD評分和NIHSS評分明顯低于對照組，觀察組患者的血清BDNF明顯高于對照組。

程素滿[23]等對68例腦卒中后抑郁患者進行研究，依據隨機數表法分為兩組各34例，分別基于不同的治療方法，在治療前后比較他們腦源性神經營養因子水平的變化，結果發現觀察組患者BDNF含量顯著高于對照組，進而得到了經顱磁刺激改善對腦卒中后抑郁患者的神經功能的結論。

劉梅[24]根據隨機數字表法將86例腦卒中后抑郁患者分為觀察組和對照組各43例，對照組采用常規療法，觀察組除此之外予以低頻率反復經顱磁刺激，治療持續4周，隨后觀察所有患者治療前后血清中BDNF的變化。結果表明觀察組治療后BDNF表達顯著升高，且期升高幅度顯著高于對照組。

朱寧[25]等人選取鄭州大學第二附屬醫院的68例PSD患者，隨機分兩組各34例。對照組予以鹽酸帕羅西汀進行治療，觀察組在此基礎上聯合rTMS，血清NPY、BDNF、CRF水平、臨床療效及不良反應發生率。結果發現觀察組患者治療后BDNF明顯高于對照組患者。

2.3 神經遞質

TMS能引起各種與情感有關的神經傳遞素水平的變化，包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(noradrenalin,NE)、谷氨酸等，這就是TMS對情緒活動失調和帕金森癥的治療作用的一個重要機理[26]。Hordacre[27]等人通過SPECT分析，在接受了一定頻率rTMS刺激后，抑郁病人的前額葉皮層區中，與對照組比較，其多巴胺釋放量顯著增加。此外有研究證實，HF-rTMS能有效地調控5-HT的局部代謝，并與DLPFC 5-HT2A受體結合指數呈線性關系，但與右海馬5-HT2A受體的攝入量呈負相關。據相關文獻報道，rTMS對重度抑郁癥患者左側DLPFC的狀態依賴性變化和代謝情況有逆轉作用。在上述基礎上，De Raedt等[28]人分析了rTMS對血清相關氨基酸水平變化的作用，低劑量rTMS能顯著降低中度抑郁癥病人血漿 NMDAR和D-絲氨酸含量，并能提高BDI評分。這表明，TMS可以調控單胺神經傳遞素，是其抗PSD的一種分子機制。

李花[29]選擇了兩年期間醫院收治136例腦卒中后抑郁患者，隨機分為對照組和觀察組各68例。對照組予以常規治療，觀察組在對照組基礎上予以重復經顱磁刺激聯合活血通絡方治療。結果顯示，兩組去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、腦源性神經營養因子水平較治療前均明顯升高，神經元烯醇化酶水平較治療前明顯降低。這說明重復經顱磁刺激對腦卒中后抑郁患者的神經遞質水平有調節作用。

王亞輝等人[30]選取2019年10月至2020年12月在石家莊市人民醫院接受治療的80例腦卒中后抑郁癥患者，隨機分為治療組和對照組各40例。觀察組患者在予以認知訓練的同時聯合TMS，對照組患者予以假TMS進行治療，治療持續4周。比較治療前后甲狀腺激素水平的變化。結果表明治療后患者血清三碘甲狀腺原氨酸促甲狀腺激素水平較治療前明顯，且觀察組患者升高幅度較對照組患者更為明顯，進而得到了TMS聯合相關干預可以改善腦卒中后抑郁癥患者的有關神經遞質水平。

吳白甫[31]等人以一年間納入的180例腦卒中后抑郁癥患者為研究對象，分成兩組，其中一組患者采取西藥治療方法，另一組在上述基礎上在左側背外側前額皮層結合高頻TMS，治療后比較有關神經遞質因子水平的變化，包括去甲腎上腺素、5-羥色胺以及多巴胺。結果顯示：治療后，兩組患者NE、5-HT及DA水平較治療前明顯升高，經高頻TMS治療的患者NE、5-HT及DA水平明顯高于另一組，進而得到了高頻TMS可改善腦卒中后抑郁癥患者的心境狀況，緩解神經遞質代謝障礙。

3 問題及展望

目前，TMS在治療中風性抑郁方面已經取得了初步的效果，但尚有很多問題需要進一步研究，例如：參數設定、治療時間、效果評估等[32]。大部分研究者都認為高頻低強度TMS具有顯著的抗抑郁效果，但也有人認為低頻率、高強度刺激與高頻低強度刺激之間沒有顯著差別，由于不同的刺激參數以及受刺激皮層的功能狀況，導致了生物效應的差異，這就需要深入對TMS的獨特作用機理及其在分子層面上的影響進行探討，確定最佳的刺激輕度、頻率以及脈沖數目，進一步完善了TMS對腦卒中抑郁的治療，為臨床應用提供理論基礎[33-35]。

要進一步改進TMS在抑郁癥治療中的應用，必須進一步深化和改進磁刺激器的性能，例如通過優化線圈的結構、改善聚焦特性來提高其定位準確率、降低副刺激；同時，改進磁刺器的結構，減少線圈的加熱，增加TMS的頻率，減少功率消耗，增強磁激勵的安全性。尤特別是定位問題，也就是在有限的解剖學中，如何在有限的解剖學上進行定位，是一個很大的難題，有人利用計算機輔助的無框立體定向TMS技術，以改善TMS刺激部位的精確度。盡管一系列的基礎及臨床研究已經證明TMS對腦卒中抑郁具有短期的療效，但是TMS對于腦卒中抑郁患者的長期預后并無明確的報道。此外，從長遠來看，其安全性有待于更深層次的研究。