生長激素缺乏癥患者在長期生長激素治療過程中甲狀腺功能變化

江明明，張梅

(1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧醫學院附屬醫院內分泌遺傳代謝科，山東 濟寧 272029；3中國生長發育疾病行為醫學研究中心，山東 濟寧 272029)

0 引言

自從重組人生長激素(rhGH)治療被廣泛應用于生長激素缺乏癥(GHD)患者以來，許多作者報道了rhGH治療期間甲狀腺功能的變化。早在1975年就發現，rhGH治療的患者中最常見的改變是甲狀腺激素水平下降[1]。GH對下丘腦-垂體-甲狀腺( hypothalamic-pituitarythyroid，HPT)軸的影響依賴于從中軸、甲狀腺、甲狀腺外脫碘酶活性到末端甲狀腺激素受體的多級調節。在rhGH治療期間，中樞和外周的調節可能重疊，導致中樞性甲狀腺功能減退或單純性甲狀腺激素缺乏。對于rhGH治療期間甲狀腺激素水平的改變有不同的原因和機制，這可能依賴于隱匿性多種垂體激素缺乏癥患者的中樞性甲狀腺功能減退，也可能直接依賴于rhGH治療后對生長激素和胰島素樣生長因子-1 (GH-IGF-1)軸引起的甲狀腺激素代謝水平的影響。甲狀腺激素水平的下降是由生長激素缺乏的特殊原因決定的。然而，目前尚不清楚額外的甲狀腺激素替代治療是否有效，或者只能作用于特定人群。這篇綜述描述了與rhGH治療相關的甲狀腺功能變化，并對這一現象的機制作出最新的闡述。

1 與rhGH治療相關的甲狀腺功能變化

目前有關GHD患者(兒童和成人)rhGH治療后甲狀腺激素變化的研究結果并不一致，其改變的原因也沒有明確闡述。研究表明，甲狀腺激素水平的變化與選取的研究人群、應用rhGH的劑量和觀察期長短的巨大差異有關。研究人群的異質性包括健康個體、非GHD矮小兒童、GHD兒童、GHD成人和多垂體激素缺乏癥等。GHD患者中的甲狀腺功能改變相對于非GHD患者更加明顯[2]。無論是兒童還是成人，最常見的發現是甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)轉化增加[3]，也有研究表明，在合并下丘腦-垂體器質性病變的患者發現中樞性甲狀腺功能減退[4-6]。

1.1 孤立性生長激素缺乏癥（IGHD）rhGH治療

基線時甲狀腺功能正常的孤立性生長激素缺乏癥（IGHD）兒童，在rhGH治療期間，發生甲狀腺功能減退的風險較低，很少需要補充L-T4。盡管這些研究[7-8]在研究人群的數量(從19人到117人)和觀察期(從12個月到48個月)上有所不同，結果表明在rhGH治療的第一年大多數患者的游離甲狀腺素(FT4)水平明顯降低，而促甲狀腺激素(TSH)水平沒有顯著變化，考慮與甲狀腺激素的外周代謝改變有關。Portes等人的研究得出了相同的結果，FT4和反向三碘甲狀腺原氨酸（rT3）水平的顯著降低伴隨著三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平的顯著升高，其變化與TSH值無關，這是由T4向T3的外周轉化增加引起的，因此，作者表明rhGH替代治療并不會導致甲狀腺功能減退。Yao等人最近的一項研究證實，在兩年的rhGH治療過程中，FT4水平顯著降低，但在治療6個月時，TSH值也顯著增加，然而直到觀察結束，也沒有出現甲狀腺功能減退需要L-T4替代治療的情況[9]。一項對GHD兒童進行rhGH替代治療4年的研究發現，FT4水平在rhGH替代治療后的第二年開始顯著下降，并且在隨后兩年的呈持續下降狀態，經分析發現FT4水平變化與rhGH劑量[10]相關，而rhGH替代治療過程中TSH值沒有發生顯著變化。Smyczy, nska等人[11]評估了一年的rhGH治療對完全性生長激素缺乏兒童、患有生長激素神經分泌功能障礙的兒童和部分性生長激素缺乏兒童的影響。作者發現，在使用rhGH治療最初的3-6個月，血清FT4水平顯著下降低于正常范圍，TSH高于正常范圍，25.4%的患者接受L-T4治療。此外，Smyczy, nska等人得出結論，在治療的第一年，發生甲狀腺功能減退的患者rhGH治療效果不佳，身高生長速度的增加較少[11]。

1.2 多種垂體激素缺乏癥（MPHD）rhGH治療

在生長激素缺乏癥同時伴有多種垂體激素缺乏癥(MPHD)的患者中，在rhGH治療期間，發生甲狀腺功能減退的風險較高，大多需要補充L-T4，即使基線甲狀腺功能正常，治療過程中仍需要監測甲功。Giavoli等人對一組患有IGHD和與MPHD的GHD兒童進行了為期一年的隨訪研究，結果表明，rhGH治療不會誘發IGHD患者的中樞性甲狀腺功能減退，但在MPHD患兒中，由于下丘腦-垂體區域的器質性病變，rhGH治療通常會顯露出中樞性甲狀腺功能減退癥的存在。Van Iersel等人[5]進行的一項包括367名孤立性GHD兒童全國性回顧性隊列研究發現，在rhGH治療后2年內，6.3%的孤立性GHD兒童出現中樞性甲狀腺功能減退，其中大部分(75%)患有先天性垂體結構異常。因此，在開始rhGH治療前FT4在參考值范圍內較低水平的GHD兒童有發生中樞性甲狀腺功能減退的風險，需要定期監測其甲狀腺功能。另一方面，孤立性GHD兒童基線低FT4水平被認為是結構性垂體病變和MPHD診斷的預測因子[5]。Agha等人[4]研究了rhGH治療200多名因各種下丘腦-垂體疾病而患有嚴重GHD的成年人的影響。超過一半的患者在rhGH治療開始前被診斷為中樞性甲狀腺功能減退，并接受了L-T4治療，而其余入選患者被認為是甲狀腺功能正常。在未補充L-T4的患者中觀察到FT4水平顯著降低，而T3和TSH沒有明顯變化，36%的患者發生甲狀腺功能減退，并給予足夠的L-T4替代。在rhGH治療開始前診斷為中樞性甲狀腺功能減退的患者中觀察到類似的變化，其中16%的患者需要增加L-T4劑量。Agha等人[4]提示，初始甲狀腺功能正常的GHD患者血清FT4基線水平較低，可以預測rhGH治療過程中MPHD的發生。Ebuchi等人[12]最近提出了一個有趣的想法，他們報告說，在rhGH治療前進行促甲狀腺激素釋放激素（TRH）刺激試驗，可識別出治療過程中出現的中樞性甲狀腺功能減退并需要補充L-T4的個體。然而，這種預測方法相對昂貴，而且沒有廣泛應用。

2 GH/IGF-1對HPT軸影響的機制解釋

生長激素/胰島素樣生長因子-1（GH/IGF-1）軸和下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸之間相互作用。對于rhGH治療期間甲狀腺激素水平的改變有不同的機制解釋，這可能依賴于隱匿性多種垂體激素缺乏癥患者的中樞性甲狀腺功能減退，也可能直接依賴于rhGH治療后對生長激素和胰島素樣生長因子-1 (GH-IGF-1)軸引起的甲狀腺激素代謝水平的影響。

2.1 rhGH治療患者的HPT軸抑制

J?rgensen等人假設rhGH直接抑制垂體TSH晝夜節律的分泌。研究表明，在大多數接受rhGH治療的GHD患者中，觀察到TSH缺乏的增加與FT4的減少相關。Roelfsema等人[13]的研究也支持這一觀點，作者通過GH促進垂體濾泡星狀細胞內T4向T3轉化的增加解釋了這一現象，通過生物反饋抑制TSH β亞基的合成和成熟TSH的分泌[13]。對GHD兒童的研究表明，夜間TSH缺乏的增加可以預測rhGH治療期間甲狀腺功能減退的發生。隨著GH濃度的增加，生長抑素（SST）的分泌也會增強，通過SST受體（SST2和SST5）直接抑制TSH的釋放。此外，促分泌激素的釋放減少，尤其是胃饑餓素，也可能通過減弱TRH作用而降低TSH的分泌[14]。研究顯示，在成人和兒童[14]GHD患者中，rhGH治療降低了胃饑餓素。瘦素途徑也參與了GH和HPT軸之間的調節，研究表明GHD兒童rhGH治療會降低瘦素水平，可能由于GH的直接作用，也可能由于rhGH治療導致脂肪組織減少，瘦素的調節在rhGH治療患者的TRH/TSH抑制中發揮作用。

2.2 rhGH治療期間外周甲狀腺激素代謝的變化

在接受rhGH治療的患者中，最常見的甲狀腺激素的變化是FT4和rT3降低，FT3增加。這些變化是由于GH對脫碘酶(DIOs: DIO1、DIO2和DIO3)活性的影響。Glynn等人[15]研究了20名接受rhGH治療的成年GHD男性皮下脂肪組織的活性。在他們的研究中，循環FT4水平的降低和FT3水平的升高與rhGH劑量有關，但在rhGH治療期間，皮下脂肪中的DIO2活性下降，DIO1和DIO3活性沒有改變[15-16]。然而，對外周甲狀腺激素水平變化起決定作用的是肝臟脫碘酶活性，它在循環T4轉化為T3過程中發揮重要作用，而GH對DIO的影響在皮下脂肪組織。肝臟脫碘酶對GH的直接刺激很敏感。肝細胞中沒有IGF-1的功能性受體，而GH受體在這些細胞中表達，可以刺激肝臟脫碘酶。Yamauchi等人[17]的甲狀腺細胞試驗研究表明，rhGH治療引起DIO2活性的增加，提高了血清FT3水平，降低了FT4水平。以前在動物[18]身上的報道表明，GH直接影響DIOs活性，但這種酶在不同動物物種中的分布不同。在人類，DIO2在甲狀腺細胞中高度表達。在Yamauchi等人[17]的研究中，體外給藥GH可顯著提高人甲狀腺HTC/C3細胞培養中DIO2的mRNA水平和蛋白活性。Glynn等人對T3升高作出了解釋，即DIO3活性的降低導致T3清除率降低。然而，關于rhGH對DIOs影響的其他研究并未證實DIO3的抑制作用[17]。在rhGH治療過程中，對DIOs活性的影響直接依賴于GH而不是由IGF-1介導。Hussain等人的研究支持了這一觀點，研究發現與IGF-1給藥相比，rhGH給藥后血清FT3水平增加更多。在對Laron型侏儒癥患者進行IGF-1治療時也有類似的發現。已有研究[19]證實IGF-1受體在人甲狀腺細胞中表達，同時，IGF-1的增殖效應已在體外甲狀腺濾泡細胞培養中得到證實，但其只會引起甲狀腺大小和結節性改變，不會引起激素功能的改變。

2.3 生長激素對甲狀腺激素受體的影響

rhGH治療后甲狀腺激素水平下降的另一個可能機制是其對甲狀腺激素受體的影響。眾所周知，生長板中存在甲狀腺激素受體（TRs）。Susperreguy等人[20]報道，經rhGH治療的特發性身材矮小患者的個體生長反應與TRαmRNA水平的變化呈正相關，與TRβmRNA水平呈負相關。該研究的設計基于外周血單個核細胞中TRs mRNA的評估，以及對反映甲狀腺激素對肝臟影響的性激素結合球蛋白和反映甲狀腺激素在骨組織中作用的骨鈣素和b交叉進行平行評估。作者報道，rhGH治療12個月后，TRα1和TRα2 mRNA水平的升高與生長速度和骨標志物的增加呈正相關，還觀察到rhGH治療對TRα1 mRNA水平升高較高的個體生長速度的改善效果更好[20]。這一發現與TRα1在骨縱向生長中的作用一致，表明生長激素可能直接影響生長板中的甲狀腺激素受體。

綜上所述，我們可以總結出GH對甲狀腺激素的影響依賴于對中軸、甲狀腺及甲狀腺外脫碘酶活性和甲狀腺激素受體的多級調節。在人類、動物模型[18]和細胞系培養[21]中都得到證實。在rhGH治療期間，中樞和外周調節引起的甲狀腺功能改變可能重疊，導致一些患者出現中樞性甲狀腺功能減退，或單純性甲狀腺激素缺乏。

3 rhGH治療引起的甲狀腺激素水平下降是否需要補充L-T4

目前，在r h G H治療的G H D患者中是否需要加用左旋甲狀腺素(L-T4)治療尚不明確。在接受rhGH治療的GHD兒童中，只有少數患者出現甲狀腺功能減退，但已有研究表明，較高的甲狀腺素水平對生長速度起到積極作用[22]。甲狀腺素協同生長激素發揮促生長作用，直接刺激GHR/JAK2/STAT5通路[22]，從而改善rhGH治療期間的身高速度增長。建議接受rhGH治療的患者定期監測甲狀腺功能[23]。然而，Giavoli等人基于一組患有IGHD和MPHD的GHD兒童，指出未經治療的GHD可以掩蓋MPHD兒童由于下丘腦-垂體區域的器質性病變而出現的中樞性甲狀腺功能減退。作者發現，孤立性GHD患兒不會發生中樞性甲狀腺功能減退，因此不需要監測甲狀腺功能。相似地，de Kort等人[24]納入了250多名小于胎齡兒且不伴有生長激素缺乏的青春期前兒童，表明rhGH治療導致FT4水平顯著降低，無TSH值的增加，也不影響rhGH治療的生長反應，因此沒有必要定期監測甲狀腺激素水平[24]。另一方面，最近發表的一份專家[25]意見認為，有可能進展為多種垂體激素缺乏癥風險的兒童，建議終身監測垂體功能，尤其是器質性GHD患者。

4 結論

綜上所述，大多數研究結果表明rhGH替代治療期間FT4水平顯著下降，而TSH水平無顯著變化，且FT4水平的變化與rhGH治療劑量相關。rhGH在治療過程中隨時可能引起HPT軸的中樞和外周激素水平的改變。MPHD或器質性GHD患者在rhGH替代治療期間應定期監測甲狀腺功能，以免發生甲狀腺功能減退，其中，生長反應差的個體同樣也不容忽視。應結合rhGH治療期間甲狀腺激素水平以及生長反應決定是否補充L-T4。