美國國家綜合癌癥網絡胃癌臨床實踐指南(2022·V2)更新要點及解讀

陳路川 滕文浩 魏晟宏 葉再生

2022年1月，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)發表了《NCCN臨床實踐指南：胃癌2022.V2》(以下簡稱指南)，該版指南對胃癌的診斷及全身治療等都做出了更新。

一、診斷檢查

1.二代測序(next-generation sequencing，NGS)：又稱為高通量測序，能夠同時對上百萬甚至數十億個DNA分子進行測序，實現大規模、高通量測序的目標，是繼Sanger測序之后的革命性進步，是腫瘤精準診療的重要環節[1]。指南推薦采用PCR或二代測序檢測所有新診斷病人的微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)，并將“NGS有幾個固有的局限性”語句刪除，進一步肯定NGS的作用，提高了臨床推薦度。同樣，對于無法進行傳統活檢或疾病監測的轉移性或進展期胃癌病人，則需要進行基于NGS的綜合基因組譜分析檢測。

2.貧血處理：根據《NCCN臨床實踐指南：造血生長因子2022.V1》癌癥誘發貧血管理意見，對于血紅蛋白≤11 g/dl或低于基線≥2 g/dl的病人進行貧血評估，常用的方法包括形態學和動力學兩方面。然后結合病人個體特征、貧血嚴重程度及是否出現癥狀(包括持續性心動過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、頭暈、暈厥或嚴重疲勞，無法正常工作和生活)等情況，決定是否需要通過輸血方式立即糾正貧血。對于鐵缺乏病人，可以給予相應的補鐵治療。另外一方面，促紅細胞生成素類藥物(erythropoietin stimulating agents，ESAs)作為治療腫瘤相關貧血的重要方法，能有效刺激紅細胞生成，減少輸血[2]。但需要注意的是，ESAs可能會導致血栓事件增加、病人存活率下降及腫瘤進展[3]。因此，臨床對于該類藥物的使用仍存在爭議。指南不建議將ESAs用于未接受治療的癌癥病人，而對于其他腫瘤誘發的貧血，也應在化療療程結束后停止使用。

3.腹腔鏡及細胞學檢查：指南建議當臨床未發現明確遠處轉移時，可通過腹腔鏡及細胞學檢查評價是否存在腹膜轉移情況，該檢查適用于臨床T1b及更高期別的病人，推薦強度從2B類上升為2A類，進一步提升、確認了腹腔鏡及細胞學檢查在胃癌精確診斷中的地位。但對計劃進行姑息性切除或醫學上評估無法耐受大手術及拒絕手術的病人，則不推薦行腹腔鏡及細胞學檢查。

二、全身治療

1.內鏡治療：內鏡在胃癌的診斷、分期及治療中起到重要作用。內鏡下黏膜切除術(EMR)及內鏡黏膜下剝離術(ESD)已成為早期胃癌有效的治療手段[4]。雖然對于直徑<5 mm的病變，EMR和ESD的完整切除率無明顯差異[5]，但有研究顯示，ESD整塊切除胃部小病灶比EMR效果更好[6]。ESD對術者要求較高，且更容易出現穿孔并發癥[7]，指南建議最好在具有豐富臨床經驗的中心開展內鏡治療。目前，EMR或ESD的適應證包括：直徑≤2 cm、高中分化、未侵犯深層黏膜下層、無淋巴管及血管浸潤或淋巴結轉移、切緣及基底邊緣清晰的早期胃癌。此外，內鏡在姑息治療中也能起到一定作用，包括內鏡下腫瘤消融、內鏡下支架置入等。隨著技術的進步及設備的發展，擴大內鏡治療適應證的探索也得到了更多的關注。

2.外科手術：指南再次強調了切緣陰性完全切除(R0切除)的重要性，但目前對手術方式的選擇(胃部分切除與全胃切除)及淋巴結清掃的范圍仍存在爭議。(1)胃大部切除術是遠端胃癌的首選術式，與全胃切除相比，其手術效果相似，但并發癥明顯減少[8]。對于近端胃癌，則可選擇近端胃切除或全胃切除術，兩者均易導致病人術后營養不良。指南建議對接受全胃切除手術，尤其是計劃行術后放化療的特殊病人，應考慮放置鼻飼管。(2)指南定義D1清掃需切除大網膜和小網膜(包括沿胃小彎和胃大彎的賁門左右淋巴結、沿胃右動脈幽門上及幽門下區分布的淋巴結)，而D2清掃則是在D1的基礎上加掃沿胃左動脈、肝總動脈、腹腔干動脈及脾動脈分布的淋巴結。胃切除加D2淋巴結清掃是東亞地區可切除胃癌的標準治療方式，但在西方國家D2淋巴結清掃則被認為是一種推薦但不是必需的手術。來自荷蘭和英國的兩項大型隨機試驗結果未能證實D2相對于D1淋巴結清掃存在顯著的生存獲益[9-10]，但也有研究顯示，在具有豐富手術及術后管理經驗的大型中心進行D2淋巴結清掃，病人術后并發癥率更低，且生存率也有改善的趨勢[11]。因此，對于局部可切除胃癌病人，指南建議采用D1或改良的D2淋巴結清掃的胃切除術，目標至少獲檢16枚淋巴結，并強調D2淋巴結清掃應由大型醫療中心經驗豐富的外科醫師開展。另外，除非發現腫瘤累及脾臟或廣泛的脾門淋巴結腫大，否認不建議常規行脾切除術。

3.化療：綜合治療模式已被證實可顯著提高胃癌病人的生存周期，而化療則是其中一個重要組成部分[12]。指南建議對局部可切除胃癌進行圍手術期化療(Ⅰ類推薦)[13]，對于未達到D2淋巴結清掃者，建議加行術后放化療[14]。(1)圍手術期化療：對于局部進展期胃癌病人(cT2及以上)，指南刪除圍手術期化療后“首選”二字，但因其仍為唯一的Ⅰ類推薦方案，故對臨床指導無實際改變。其中，圍手術期化療方案首選有FLOT(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽)(Ⅰ類)及FOLFOX(氟尿嘧啶和奧沙利鉑)。這是基于德國的FLOT4研究[13,15]，該研究將符合條件的cT2及以上的胃癌病人隨機分成兩組：術前及術后各3周期ECF方案(以蒽環類藥物為基礎的三藥方案)和術前及術后各4周期FLOT方案。結果顯示，給予FLOT方案病人達到pCR比例顯著高于ECF組(16% vs.6%)，且發生至少一次3～4級不良事件比例更低。另外，兩組病人圍手術期并發癥發生率無明顯統計學差異，但與ECF組相比，FLOT組病人中位總生存率(overall survival，OS)(50個月 vs.35個月)和無進展生存率(progression-free survival，PFS)(30個月 vs.18個月)均更長。但值得注意的是，因為三藥化療毒性反應大，兩組計劃治療完成率均不太理想。因此，指南建議雙藥細胞毒性方案是進展期胃癌病人的首選，而三藥方案則需選擇性應用于具有良好基礎狀態且易頻繁進行毒性評價的病人。另外，針對FOLFOX方案，指南將原來計劃術前及術后各3周期療程，更改為各4周期，與FLOT方案一致。(2)術后放化療：指南將術后化療加放化療作為治療局部進展期胃癌的首選方法更改為是未達到D2淋巴結清掃病人的一種替代方案。美國INT0116研究對比術后5-FU同步放化療與單純手術治療局部可切除胃癌的療效[14]，證實術后放化療能改善未接受術前治療可切除胃癌病人的整體生存，但該研究以D0或D1手術為主。韓國的ARTIST研究則比較了以D2手術為基礎的術后放化療與術后化療之間的療效，發現該部分病人未能獲得生存優勢[16]。在ARTIST-Ⅱ研究中，針對D2清掃術后淋巴結陽性的胃癌病人，術后化療加放療方案仍未能進一步改善病人生存[17]。因此，對于未達到D2淋巴結清掃的進展期胃癌建議行術后放化療。另外，指南指出，若術后給予同步放化療加化療方案，化療計劃需在同步放化療結束后1個月再開始。

4.靶向治療：曲妥珠單抗仍為HER-2過表達晚期胃癌病人的一線治療藥物，這主要是基于ToGA試驗及HERXO試驗[18-19]，研究結果顯示，在HER-2過表達晚期胃癌病人中，曲妥珠單抗聯合氟尿嘧啶類和鉑類藥物可提高治療有效率并增加生存獲益。雷莫蘆單抗作為一種抗VEGFR-2單克隆抗體，在既往接受過治療的晚期胃癌或食管胃結合部腺癌病人中表現出不錯的療效，其中REGARD研究發現，雷莫蘆單抗單藥二線治療比安慰劑能有效延長病人中位OS(5.2個月 vs.3.8個月)[20]；RAINBOW研究評價了紫杉醇聯合或不聯合雷莫蘆單抗的療效，結果發現接受雷莫蘆單抗聯合紫杉醇治療的病人，中位OS為9.63個月，顯著長于僅給予紫杉醇單藥治療的病人(OS為7.36個月)，且不良反應反應均可耐受[21]。但由于RAINFALL試驗顯示雷莫蘆單抗并未降低初治晚期食管胃結合部腺癌病人的疾病進展或死亡風險[22]，因此目前不建議在一線化療的基礎上加用雷莫蘆單抗。此外，指南也將“曲妥珠單抗,雷莫蘆單抗和帕博利珠單抗/納武利尤單抗，以及恩曲替尼/拉羅替尼幾種藥物已獲FDA批準用于胃癌治療”中“雷莫蘆單抗”刪除，是否提示該藥物的重要性有所下降還需進一步關注。

5.免疫治療：目前，FDA已批準帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于所有具有高度微衛星不穩定性(MSI-H)或者錯配修復缺陷(dMMR)實體瘤病人的治療。(1)CheckMate-649研究將既往未接受過治療的HER-2陰性、不可切除的胃癌及食管胃結合部腺癌病人隨機給予單獨化療或納武利尤單抗聯合化療(FOLFOX或XELOX)處理，結果顯示，在PD-L1 CPS≥5的病人中，化療聯合納武利尤單抗組的OS(14.4個月 vs.11.1個月)及PFS(7.7個月 vs.6個月)均得到顯著改善[23]。因此，指南推薦，將納武利尤單抗聯合以氟尿嘧啶類和奧沙利鉑為基礎的化療作為PD-L1 CPS≥5的HER-2陰性晚期胃癌病人的一線治療方案。(2)KEYNOTE-062顯示，對PD-L1 CPS≥1病人，帕博利珠單抗單藥治療OS非劣效于化療(10.6個月vs.11.1個月)，而在CPS≥10的亞組中，帕博利珠單抗則顯著優于化療組[24]。另外，對亞洲亞組的數據進行分析發現，帕博利珠單抗單藥治療較化療有更長的生存獲益，其無進展生存期和客觀緩解率(objective response rate，ORR)均優于總人群。KEYNOTE-158試驗還發現，組織腫瘤突變負荷高者對帕博利珠單抗單藥治療反應更好[25]。基于這些數據，帕博利珠單抗可用于MSI-H/ dMMR或腫瘤負荷高晚期胃癌病人的二線或后續治療。(3)多塔利單抗作為另外一種抗PD-1抗體，指南推薦其適用于在治療過程中或治療后出現進展，且沒有滿意的替代方案并滿足既往未接受過PD-1、PD-L1或CTLA4等檢查點抑制劑治療的MSI-H 或dMMR復發性或晚期胃癌病人。本次更新重點突出必須滿足既往未接受過免疫治療的病人才能使用多塔利單抗。

6.放射治療：放療是胃癌綜合治療中的重要部分，本次指南主要針對正常組織耐受劑量的限制進行了廣泛修訂，并指出胃部放療劑量仍為45～50.4 Gy(1.8 Gy/天)，同時補充了總的分割次數為25～28次，但也提出針對部分手術切緣陽性的特殊人群，是可以考慮給予更高的放療劑量。另外，指南提出CT模擬和適形治療計劃應與3D適形放療或調強放療結合使用，再次強調了精準放療的重要性。

三、總結

NCCN指南每年都會根據新的循證醫學依據進行及時更新，是精準醫學的重要體現。本次胃癌臨床實踐指南(2022 V2)突出強調了NGS檢測等技術在診斷檢查中的作用，并對胃癌綜合治療新進展進行了全面的闡述。目前，手術及放化療仍是局部進展期胃癌的主要治療方式，但靶向治療和免疫治療在晚期胃癌中的地位日益提升，越來越多的臨床試驗正在同期開展，相信隨著研究的不斷深入，會給更多的胃癌病人帶來新的希望。