中醫藥基于調節陰道微生態治療高危型HPV感染的研究進展

趙晶晶，劉麗，胡喜姣,4*

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；4.黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150036)

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤中屬于高發性惡性腫瘤，根據調查數據顯示，其新發和死亡病例均占較高比例，致使全球宮頸癌疾病負擔嚴重[1]。而高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染是目前已知的引起宮頸癌及宮頸癌前病變發病的獨立風險因素[2]。人乳頭瘤病毒(HPV)已被發現和鑒定出100多種類型，它是一類小型雙鏈環狀DNA病毒，其中已知的與生殖道感染有關的約40多種，引起腫瘤發生的有近15種類型，稱為HR-HPV。HR-HPV感染與宮頸病變的發生發展，尤其是宮頸高度病變的關系密切[3-4]。持續的HPV感染，陰道微生物菌群失衡和外部環境失調是引起宮頸癌的重要原因[5]。分子研究發現[6]，HPV陽性的女性易出現乳桿菌主導或低乳酸菌分子BV狀態，表明其與陰道微生態環境失衡有關。女性陰道在正常情況下，由于其特殊的解剖結構、內分泌環境會形成一個相對穩定的動態平衡狀態，這種狀態稱為陰道微生態環境[7]。有關于HR-HPV與女性下生殖道感染聯合檢測的專家共識建議[8]：對HR-HPV感染的人群應同時檢測陰道微生態，明確HR-HPV是否同時合并陰道炎癥，以進行針對性的有效治療。近年來，越來越多的研究證實中醫藥可以通過調節陰道微生態，從而達到增加持續HR-HPV感染的轉陰率，降低復發率，預防宮頸病變進一步發展的目的。

1 中醫對于陰道微生態及HR-HPV感染的認識

中醫對于陰道微生態的闡述，可見于《沈氏女科輯要箋正》[9]中引王孟英之論述，曰：“帶下，女子生而即有，津津常潤，本非病也”。此種帶下即生理性帶下[10]，是指女子在青春期天癸至，腎氣充盛，脾氣健運，任脈之氣通，帶脈之健固，由胞宮滲潤于陰道，色白或透明、無特殊氣味的黏液，以抵御外邪，潤澤陰戶，在月經期前后、氤氳之時及妊娠期增多，正符合陰道微生態環境的描述。而陰道微生態失衡，即病理性帶下，可歸結于中醫“帶下病”范疇。對于HR-HPV感染，結合其臨床表現，也可歸結于此病范疇。

帶下病病名最初見于《素問·骨空論》[11]，曰：“女子帶下瘕聚”，《仁齋直指方論》[12]中對其病名記載：“穢液常流，謂之帶下”。關于帶下病病因病機的描述，《校注婦人大全良方》[13]云：“人有帶脈……如束帶之狀，病生于此”；《傅青主女科》[14]記載：“夫帶下俱是濕癥……因帶脈不能約束而有此病……濕為陰邪”。對于帶下病的辨證論治，《醫宗金鑒》[15]中描述曰：“帶下勞傷沖與任，邪入胞中五色分，青肝黃脾白主肺，衃血黑腎赤屬心。隨人五臟兼濕化，治從補瀉燥寒溫，更審瘡膿瘀血化，須別胞膀濁與淫”。結合上述中醫古籍中關于帶下病的闡述，以及HR-HPV感染的臨床表現，可見本病多因房事不潔、早婚、亂交等致正氣不足，復感濕毒之邪，以致沖任氣血失調，帶脈失約，濕熱瘀毒蘊結胞宮子門。本病可辨為本虛標實之證，以正虛為本，濕邪、熱毒為標，其中濕毒為主要病因[16]。由上可知，中醫藥對于帶下病的辨證分治，即HR-HPV感染、陰道微生態的調節具有重要的治療意義及應用佐證。

2 陰道微生態與HR-HPV的關系

陰道微生物群是一個復雜而動態的微生態系統，伴隨著月經周期不斷波動。陰道黏膜由宮頸陰道分泌物覆蓋的分層鱗狀非角化上皮構成[17]。陰道是一個相對厭氧的生態環境，其內復雜的微生物群落與宿主共生[5]。正常的陰道內環境中共存活300多種微生物，陰道微生物群可分為5種主要的群落狀態類型(CSTs)，其中4種以乳酸菌為主，乳酸菌在陰道厭氧環境中大量繁殖，通過產生乳酸、過氧化氫(H2O2)、細菌素和生物表面活性劑，通過粘附于黏膜上，形成防止致病性感染的屏障，建立抵御病原體入侵的防御機制[18]。陰道內部環境中各菌群互相協調、制約，使得陰道微生態環境保持相對穩定。當陰道菌群密集度及多樣性為Ⅱ～Ⅲ級，陰道pH值為3.8～4.5，優勢菌為乳酸桿菌，乳酸桿菌功能正常，及白細胞酯酶、唾液酸苷酶等為陰性，無病原微生物，這時的陰道微生態為正常[19]。研究發現在感染HPV的女性陰道分泌物中觀察到細菌多樣性增加，特別是與細菌性陰道病(BV)相關的細菌，而乳酸菌數量減少[20]，陰道菌群中乳酸菌完全缺失的女性感染HPV并引發宮頸病變的可能性是常人的2倍。陰道微生態環境失衡或變化會導致宮頸黏膜損傷，局部免疫功能減弱，增加HPV的表達，抑制細胞凋亡，最終導致細胞周期失控，從而誘發宮頸病變；HPV感染也會引起陰道微生物菌群失調，兩者互相影響[21]。張慧珍等[22]采用二代高通量測序技術對陰道菌群進行分類分析顯示，正常陰道菌群菌屬以乳桿菌屬為優勢菌，而HR-HPV感染者陰道乳桿菌減少，奇異菌屬、歐陸森氏菌屬、加德納菌屬、巨球菌屬等菌屬增多。李苗苗等[23]研究發現HR-HPV陽性感染患者的乳酸桿菌檢出率、CD4-T淋巴細胞水平明顯低于HR-HPV陰性患者，而陽性患者BV、衣原體檢出率明顯高于陰性患者，表明HR-HPV陽性感染患者宮頸局部免疫功能降低，NF-γ、IL-2均明顯較低，宮頸病變情況更容易發生。HR-HPV感染者中陰道微生態異常者以BV最為常見，有研究表明[24]，HPV感染通常發生在BV之前或同時發生，在研究結束時，持續HR-HPV組的BV患病率高于清除組，BV可能有利于HPV感染的持續存在，而BV的特點是改變陰道微生物群，涉及減少對保護陰道黏膜發揮重要作用的乳酸菌和增加過多的厭氧細菌。孟齡婷等[25]通過對1261例婦科門診病例進行分析，發現BV與HPV感染呈正相關，BV有可能是引起HR-HPV持續感染的原因之一，進一步增加宮頸病變的風險。在陰道功能酶學層面上的研究也證實了HR-HPV感染與陰道微生態環境相互作用的關系[26-27]。周曄等[28]研究認為HPV感染者具有高多樣性的子宮頸陰道微生物群，子宮頸微生態的多樣性升高，而卷曲乳酸桿菌豐度下降，可能會導致其他菌屬在子宮頸中的定殖，使陰道正常菌群失衡，從而增加宮頸病變的風險。目前臨床研究中多采用革蘭染色Nugent評分標準診斷BV，即將陰道分泌物進行革蘭染色后，對細菌進行量化綜合評分，其診斷BV敏感度及特異度高[29]。

上述研究均證實，陰道微生態環境失衡與HR-HPV感染密切相關，調節乳酸菌等優勢有益菌屬，及時有效的治療BV，保持陰道微生態環境的平衡狀態對有效治療HR-HPV的持續感染，預防宮頸病變具有明確意義。

3 中醫藥基于調節陰道微生態干預HR-HPV感染

3.1 內治法

內治法主要以口服中藥湯劑為主，治法以健脾祛濕、扶正祛邪為主，扶正即調節陰道微生態，祛邪即治療HR-HPV持續感染。林蘭等[30]研究發現口服易黃湯治療后，檢測HR-HPV感染患者陰道菌群密集度、多樣性、優勢菌及Nugent評分恢復率增高，陰道灌洗液中IL-2水平上升，IL-6、IL-17水平下降，說明易黃湯可通過增強患者陰道局部免疫功能，使陰道微生態環境趨于平衡，達到治療HR-HPV持續感染的目的；易黃湯組成有山藥、炒芡實各30 g，白果12 g，黃柏6 g，車前子3 g，具有健脾固腎、清熱祛濕之功效。一項隨機對照研究[31]顯示完帶湯加減口服配合重組人干擾α-2b陰道局部給藥，在增加陰道菌群密集度、多樣性，提高陰道微生態的微生物功能學指標的同時，可同時提高HPV持續感染的轉陰率。完帶湯由黨參、白術、山藥、白芍、蒼術、車前草、黑芥穗、陳皮、柴胡、甘草組成，起到調理脾胃、疏肝化濕之功。由上可見，口服中藥湯劑可有效平衡陰道微生態，治療HPV感染，但目前臨床研究相對較少。

3.2 外治法

外治法是對感染HR-HPV陰道微生態調節的主要治療方法，劑型多以栓劑、洗劑為主，用法多以陰道納藥、坐浴為主。中成藥現多選用保婦康栓治療，其主要成分為冰片和莪術油，具有行氣破瘀、涼血止癢的作用，目前多用于治療BV，平衡陰道微生態環境。

保婦康栓與重組人干擾素α-2b聯合治療HR-HPV持續感染的臨床應用較為廣泛。麥碧等[32]使用保婦康栓聯合干擾素在患者治療后3個月復查結果中發現，陰道微生態環境的正常率、HR-HPV感染表達轉陰率及有效率均明顯高于單純干擾素組。多項臨床研究[33-35]顯示，保婦康栓通過聯合重組人干擾素α-2b治療HPV感染，總有效率較高，可有效降低Nugent評分、陰道PH值，能夠增強吞噬細胞能力，提升機體免疫力和抵抗力。

中藥坐浴及外洗聯合保婦康栓治療HR-HPV感染較單純使用保婦康栓及干擾素，臨床療效更顯著。一項前瞻性研究[36]顯示，采用清熱利濕法進行外洗聯合保婦康栓治療，對于防治宮頸上皮內瘤變合并HR-HPV感染患者療效較好，在調整陰道分泌物PH值的同時，調節整體陰道微生態環境，增加KAI1蛋白表達，治療HR-HPV感染，降低P16、Ki67蛋白表達，抑制宮頸癌變；清熱利濕法外洗方組方有苦參、白鮮皮、生大黃、蛇床子、黃精各20 g，廣藿香20 g，甘草15 g，可扶正解毒，清熱利濕。謝麗芬等[37]研究采用中藥止癢靈坐浴聯合保婦康栓陰道給藥，結果顯示，濕熱下注型低級別鱗狀上皮內病變(LSIL)伴HR-HPV感染患者經止癢靈坐浴輔助治療3個月后，患者陰道炎癥的復常率、HR-HPV感染的轉陰率均明顯增高；中藥止癢靈方為名老中醫經驗方，其方藥組成為生艾葉、蛇床子、苦參、明礬，具有清熱燥濕、殺蟲止癢之效，通過改善患者陰道微生態環境，調節宮頸局部免疫狀態，從而有效治療HR-HPV感染。夏金多等[38]使用清熱通利湯每日早晚外洗，配合保婦康栓陰道用藥治療宮頸炎合并HPV感染患者，發現患者HPV-DNA轉陰率提高，轉陰時間、HPV病毒載量均降低，且發現陰道清潔度異常、白帶化驗異常的消退時間均縮短，具有減輕炎性反應的作用；清熱通利湯由薏米、生黃芪、澤瀉、蒼術、黃柏、瓦松、當歸、車前子、龍膽草、赤芍、甘草、蓽茇組成，主要功效為清熱利濕。

杜慧蘭等[39]研究發現苦參凝膠可以恢復陰道內有益菌屬乳桿菌的增殖，促進陰道假絲酵母病模型小鼠和需氧菌性陰道炎模型大鼠陰道內乳桿菌恢復，在對持續宮頸HR-HPV感染(2年)或合并CINI/CINII患者在微波術后的隨訪發現，使用苦參凝膠的HPV轉陰率高于隨訪組(隨訪3個月)。可見苦參凝膠既可調節陰道生態平衡，又可以增加HR-HPV的轉陰率。

綜上可見，中藥栓劑、洗劑可以明顯改善患者的陰道微生態環境，治療HR-HPV感染，且療效確切，外用中藥辨證多以濕熱或濕毒蘊結為主，治法多以扶正、祛濕、解毒為主。

3.3 內外聯合治法

內外聯合治法多采用口服中藥湯劑或者顆粒劑，聯合陰道置入栓劑或凝膠治療。

趙閱等[40]應用加味二妙顆粒口服，聯合干擾素陰道納藥，以治療慢性宮頸炎伴HR-HPV持續感染，研究結果顯示加味二妙顆粒可以有效提高HR-HPV轉陰率、臨床療效，改善中醫證候；降低陰道清潔度異常檢出率、過氧化氫及白細胞酯酶陽性表達率。加味二妙顆粒方由黃柏、蒼術、白花蛇舌草、土茯苓、重樓、板藍根、炒白術、薏苡仁組成，具有益氣扶正、燥濕健脾、解毒化瘀之功效。加味二妙顆粒聯合干擾素的作用機制可能是通過增加乳酸菌的數量，調節陰道微生物菌群，顯著下調H2O2及LE陽性表達，平衡陰道微生態環境，提高宮頸局部免疫功能，進而治療HR-HPV感染，防止其進一步向宮頸癌發展，起到扶正祛邪的作用。

胡興艷等[41]治療HR-HPV感染合并宮頸內上皮內瘤變(CIN)患者，采用自擬消疣解毒湯口服，聯合陰道置入干擾素α-2b凝膠，可提高HR-HPV感染轉陰率，降低陰道分泌物pH值和Nugent革蘭染色評分，恢復陰道菌群，降低Th17/Tre和炎癥因子(IL-4、IL-10、hs-CRP)水平，提高CD4+、CD4+/CD8+水平；自擬消疣解毒湯組成有土茯苓、苦參各20 g，白花蛇舌草、半枝蓮、蛇床子、黃柏、山豆根、老紫草各15 g，丹參、黃芪、甘草各10 g，具有調節T細胞淋巴亞群、抑制炎癥因子水平，促進陰道菌群恢復的作用。張西茜[42]將慢性宮頸炎伴HPV感染辨證為脾虛濕毒蘊結型帶下，研究應用益氣化濕解毒湯加減口服，配合陰道置入重組人干擾素α-2b，以治療慢性宮頸炎合并HPV感染，可有效治療HPV感染，改善IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎性因子水平、陰道pH水平、Nugent評分，使陰道微環境的生態水平得到改善。其方藥組成為土茯苓、生黃芪、白術、當歸、黃柏、砂仁、貫眾、川芎、龍膽草、甘草。在研究過程中，隨證加減，帶下滑脫者，加芡實、烏賊骨；如合并腹痛，加川楝子、延胡索；納呆者，加厚樸，全方起到健脾益氣、燥濕解毒、祛邪養正之功效。

呂娜等[43]研究采用健脾利濕解毒湯口服聯合陰道用重組人干擾素α-2b治療宮頸HR-HPV，通過對陰道菌群密集度和菌群多樣性的評價，顯示口服健脾利濕解毒湯可促進陰道微生態環境的恢復，治療宮頸HR-HPV感染；其組方為生薏苡仁、山藥、芡實、茯苓、黃芪各15 g，黨參、焦蒼術、黃柏、當歸、炒山梔、貫眾各10 g，白術12 g，龍膽草9 g，全方健脾益氣，清熱除濕止帶，標本兼治。康敏霞等[44]研究發現自擬益氣解毒湯口服，配合重組人干擾素α-2b陰道用可以有效治療宮頸HR-HPV持續感染，提高HR-HPV的轉陰率及陰道微生態環境復常率；自擬益氣解毒湯由白花蛇舌草、太子參、板藍根、半枝蓮、赤芍、黃芪、薏苡仁、瞿麥、萹蓄、萆薢、地榆、丹參、烏藥、甘草組成，全方在解毒除濕的同時，兼顧補益正氣，標本兼顧，共奏益氣扶正、解毒清熱、祛濕止帶之功；據藥理研究顯示，各藥物成分具有調節免疫力、抗病毒、抑菌、抗腫瘤等多種藥理活性。

綜上可見，內外聯合治法現多采用口服中藥湯劑，聯合重組人干擾素α-2b治療，內外聯合治療較單純外用藥療效顯著，口服中藥方多以益氣扶正、祛濕解毒為主，與內治法、外治法的治則基本一致。藥物組成也多以補氣類、祛濕解毒類為主。

4 結語

陰道微生態環境失衡或變化會增加HPV的表達，導致細胞周期失控，誘發宮頸病變，HR-HPV感染與陰道微生態失衡關系密切，通過調節陰道微生態環境，可有效治療HR-HPV持續感染。HR-HPV感染多因正氣不足、復感毒邪所致，辨證為本虛標實之證，不論是內治法、外治法，還是內外聯合治法，治則多以扶正、祛濕、解毒為主，扶正即有效調節陰道微生態環境的平衡，祛濕、解毒即改善宮頸局部免疫功能，調控細胞周期，治療HR-HPV感染，預防宮頸病變發生發展。現臨床治法多以外治為主，藥物以補益類、祛濕解毒類為主。結合現代臨床研究顯示，中醫藥可以通過調節陰道菌群密集度及多樣性、陰道pH值、陰道菌群的平衡，從而達到增加HR-HPV持續感染的轉陰率、降低復發性、預防宮頸病變的目的，較單一陰道使用干擾素等治療效果更顯著，且用藥途徑及療程能被大多數患者接受。