兒童罹患胰腺炎的危險因素研究進展

方秋潔 綜述，詹 學 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院消化科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心(重慶)/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

胰腺炎可分為急性胰腺炎(AP)、急性復發性胰腺炎(ARP)、慢性胰腺炎(CP)。臨床上診斷 AP 需符合以下3項中的2項：(1)與 AP 相符合的腹痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶值大于或等于正常上限的 3 倍；(3)影像學檢查符合 AP 影像學改變[1]。有報道稱，9%～35%的 AP 兒童可能發展為 ARP 和 CP[2]。ARP 是指急性胰腺炎發作至少2次以上，發作間期淀粉酶或脂肪酶完全正常。CP 是指胰腺炎反復發作，并伴有外分泌或內分泌功能不全的特征性影像學表現[1]。在1/5以上的兒童病例中，胰腺炎是由1個以上的促發因素引起的[3]。因此，將“胰腺炎的病因”的提法改為“誘發胰腺炎的危險因素”更為合適。研究發現，引起 AP的危險因素主要為膽道阻塞、藥物、特發性因素、全身性疾病、感染，由基因突變、代謝、創傷等因素引起的兒童AP并不常見[4]。在15%～30%的患者中，AP的病因仍不清楚，此時被定義為特發性急性胰腺炎(IAP)[5]。ARP及CP的危險因素則主要為基因突變、膽道阻塞、藥物、代謝、自身免疫性疾病等[4]。

1 胰膽管系統異常

在罹患AP的兒童中有5%～20%可發現與胰腺炎相關的胰腺異常。引起胰腺炎的胰腺異常多見于胰腺結構異常(如胰腺分裂、環狀胰腺和胰膽管交界處異常等)和胰腺腫瘤，其中最常見的是胰腺分裂。人群中大約7%存在胰腺分裂，絕大多數不會發展為胰腺炎。但有報道表明，罹患ARP和CP的兒童，胰腺分裂的患病率高于普通人群[6]。

膽道異常(如先天性胰膽管發育異常、膽總管囊腫、先天性Oddi括約肌異常、膽總管缺失、膽道結石/淤泥、膽囊炎、膽管炎、壺腹梗阻、膽道寄生蟲和腫瘤等)也可誘發胰腺炎[7-9]。膽源性胰腺炎是目前兒童AP最常見的病因，占所有病例的3%～30%[10]，而只有極少數ARP或CP可歸因于膽源性胰腺炎。磁共振胰膽管造影術(MRCP)是一種有價值的非侵入性成像工具，可用于診斷肝內和胰管異常、膽總管異常、膽總管結石癥、狹窄、胰分裂及胰腺或膽道腫瘤，相對于內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)消除了造影劑和放射線對患者的風險[11]。

2 藥物因素

藥物被認為是兒童胰腺炎的常見危險因素，占病例總數的1/4，而與藥物相關的 AP 病例中約有1/3同時具有其他危險因素[12]。對于藥物引起的胰腺炎，可能存在 3 種情況：(1)藥物本身的分子結構；(2)藥物使用不當，例如對乙酰氨基酚、紅霉素和卡馬西平引發的AP被認為與藥物過量相關；(3)在具有其他特定的胰腺炎危險因素的患者中，藥物只是作為一個輔助致病因素起作用[13]。與兒童胰腺炎最相關的3種藥物是天冬酰胺酶、 類固醇激素、丙戊酸；此外，巰嘌呤、磺胺甲噁唑、他克莫司、某些抗生素 (如甲硝唑、紅霉素、四環素和環丙沙星等[14])、阿片類藥物、降血脂藥物、降壓藥物、降糖藥物、抗逆轉錄病毒藥物、卡馬西平、硫唑嘌呤、5-水楊酸類和異煙肼，也可誘發藥物性胰腺炎[7,13,15-17]。

3 遺傳及基因

遺傳因素在兒童 AP 病因中所占比例不到 10%，但占 ARP 病因中的 50%及 CP 病因中的 75%以上[18]。據報道，與胰腺炎有關的基因突變發生率為 36%～73%[19]。在 ARP 及 CP 時(特別是小于3 歲的患兒)，診斷評估中應考慮某些遺傳性疾病，包括陽離子胰蛋白酶原(PRSS1)基因突變、絲氨酸蛋白酶抑制劑 Kazal 1 型(SPINK1)基因突變，囊性纖維化跨膜調節基因異常(CFTR)、胰凝乳蛋白酶 C (CTRC)基因突變、鈣敏感受體基因突變等[11,20]。VUE 等[21]對 91 例胰腺炎患兒(包括 77 例 ARP 、14 例CP)進行回顧性研究，其中 69 例進行了基因檢測，發現 33/69 例(48%，包括 26例ARP 、7例 CP)至少存在以下一種突變：PRSS1(7/69例，10%)、CFTR(21/69例，30%)、SPINK1(3/69例，4%)、SPINK1/CFTR雜合突變(2/69例，3%)。該研究認為，兒童ARP和 CP 的1/3可能存在 CFTR 、SPINK1 或 PRSS1 基因突變。另有報道提出，羧肽酶 A1(CPA1)、羧基酯脂肪酶(CEL)、羧基酯脂肪酶雜合子(CEL-HYB)等基因的突變也與胰腺炎有關[7]。而 PRSS1、CTRC基因、CPA1 使兒童更易患早發性 CP[18,22]。在CP病例中，攜帶突變的 CPA1 在年齡小于 10 歲患兒組中所占比例更高。

4 全身性疾病

在 AP 患兒中約有1/3由全身性疾病引起[10]。有報道，在兒童中全身性疾病包括休克、鐮狀細胞病、敗血癥、溶血尿毒綜合征、系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、川崎病、炎癥性腸病、糖尿病酮癥酸中毒等均可誘發兒童胰腺炎[7,23]。最常見的與胰腺炎相關的全身性疾病是敗血癥、休克、溶血性尿毒癥綜合征和系統性紅斑狼瘡[10]。繼發于過敏性紫癜的AP極為罕見[24]。很少有文獻研究川崎病與胰腺炎的關系，川崎病并發胰腺炎的實際發病率尚不清楚。BOTTI等[25]總結了既往發布的川崎病并發胰腺炎的臨床資料，發現男性較為多見，發病年齡大多較晚，平均年齡約為6歲。KANDULA 等[26]在一項回顧性研究中分析了 0～3 歲兒童發生胰腺炎的病因，發現全身性疾病是胰腺炎的最常見病因，尤其是溶血尿毒綜合征。某些全身性疾病發生胰腺炎不止與疾病本身有關，有可能與疾病治療過程中使用藥物有關，例如系統性紅斑狼瘡使用糖皮質激素，炎癥性腸病使用 5-氨基水楊酸、 硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等均可能誘發胰腺炎。

5 感 染

感染因素在引發兒童 AP 的因素中所占比例小于10%[5]。感染因素中包括病毒、細菌、真菌及某些特殊病原感染。最常見引起胰腺炎的是病毒，如輪狀病毒、柯薩奇病毒、人腸道病毒 71 型(EV71)、腺病毒、甲型 H1N1 流感病毒、登革熱病毒、腮腺炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、肝炎病毒(包括甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒)、巨細胞病毒、EB 病毒、 HIV 病毒均可誘發急性胰腺炎[7,27-35]。在所有類型的肝炎病毒中，乙型肝炎病毒是與AP相關的最常見病毒，通常發生在肝移植術后患者中，可能是移植后患者的免疫抑制治療引發了胰腺炎。在一項包括 27 例進行肝移植的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者的研究中，有 4 例在移植后發生了 AP[36]；腮腺炎病毒是一種單鏈 DNA 副黏病毒，可導致學齡兒童和青少年腮腺炎和睪丸炎，有時可并發腦膜腦炎和胰腺炎；而巨細胞病毒引發的胰腺炎較少見[36]。此外，寄生蟲(如胰腺及膽道蛔蟲)、沙門氏菌腸炎、彎曲桿菌腸炎、肺炎支原體感染、胰腺白色念珠菌感染也可引發胰腺炎[7,37-41]。

6 代謝紊亂

代謝因素在兒童 AP 中占 5%～ 10%[4]。兒童胰腺炎常見的代謝危險因素包括高甘油三酯血癥、高鈣血癥等，其他較罕見的代謝風險因素包括甲基丙二酸血癥、丙酸血癥和某些尿素循環紊亂，例如鳥氨酸氨基甲酰基轉移酶缺乏癥[13]。

6.1高甘油三酯血癥 高甘油三酯血癥導致 AP 的病例占 2%～4%[42]。甘油三酯水平大于或等于1 000 mg/dL通常被認為是 AP 的絕對危險因素，但當高于 500 mg/dL 水平時，罹患胰腺炎的相對風險也會增加[43]。肥胖與甘油三酯水平相關，但目前尚未發現體重指數(BMI)升高或肥胖與胰腺炎發生的風險有關[44]。在家族性高甘油三酯血癥和反復發作的 AP 患者中，應考慮脂蛋白脂肪酶 (LPL)和載脂蛋白 C-Ⅱ的遺傳缺陷；家族性乳糜微粒血癥綜合征(主要特征是血清甘油三酯水平明顯升高)主要是由 LPL 基因的突變引起，患 AP 的風險增加[45]。

6.2高鈣血癥 高鈣血癥(即血清總鈣大于10.7 mg/dL)最常見原因是甲狀旁腺腺瘤導致的原發性甲狀旁腺功能亢進(PHPT)。PHPT 患者中胰腺炎的患病率為3%～15%[13]。還有其他可引起高鈣血癥的因素與胰腺炎有關，有研究發現，在心臟外科手術期間大量靜脈內鈣暴露或使用胃腸外營養會導致胰腺炎[46]。急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒中鈣動員激素的異位分泌也與胰腺炎有關[47]。

7 其 他

淋巴瘤是 AP 的罕見原因。原發性胰腺淋巴瘤的特征是僅胰腺受累，這類以 AP 起病的淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的 2%以下。當患兒影像學提示胰腺彌漫性增大時應注意除外淋巴瘤[48]。

創傷在兒童 AP 病因中占 10%～20%。胃十二指腸潰瘍穿孔可導致胰腺炎；腹部創傷如車禍創傷、虐待、腹部被撞擊等也是胰腺炎的病因[49]。

自身免疫性胰腺炎(AIP)在兒童中定義并不明確，是 AP 的罕見原因，更常見于 CP[50]。兒童 AIP 可發生在任何年齡，但最常見于青春期；主要表現為腹痛、梗阻性黃疸；AIP 兒童的血清IgG4 可能正常；約1/4可能會誘發其他炎癥性疾病如潰瘍性結腸炎、克羅恩病；目前皮質類固醇激素(如潑尼松龍)常作為其治療的一線藥物[51]。

綜上所述，目前認為，胰膽管系統異常、藥物、遺傳及基因突變、全身性疾病、感染、代謝紊亂等均可誘發兒童胰腺炎，對于 ARP 或 CP 則有必要進行基因檢測，尤其應關注 CFTR 、SPINK1 或 PRSS1，以及 CPA2 和 CPA1 基因突變。