烏司奴單抗對比司庫奇尤單抗和阿達木單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的經濟學評價

關 欣 劉 君 楊 涵 徐 赫 張春雷*

銀屑病是一種遺傳與環境共同作用誘發的免疫介導的慢性、復發性、炎癥性、系統性疾病，主要累及皮膚和關節系統，屬于無法治愈的慢性病，需長期甚至終身治療，嚴重影響患者的生命質量[1-3]。 銀屑病在男性和女性中的首次發病高峰年齡段分別為20～29歲與10～19歲[4]，40歲以前發病患者占全部患者的85%[5]，疾病發病早，病程長，給患者帶來了沉重的經濟負擔。中國銀屑病患病率為0.47%，總患病人數約600萬，且近年來呈持續上升趨勢[6]。

傳統的銀屑病治療以外用藥、紫外線治療等為主，而近年來生物制劑療法的出現，為銀屑病治療帶來了革命性的改變，使得銀屑病治療進入了全新的生物制劑時代。根據中國銀屑病診療指南[7]，生物制劑被推薦作為中重度、對傳統治療方案無效或不能忍受傳統治療藥物副作用患者的一線治療方案，臨床常用的生物制劑有烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達木單抗等。

烏司奴單抗是全球首個全人源“雙靶向”白細胞介素-12（IL-12）和白細胞介素-23（IL-23）抑制劑。在涉及1 996例患者的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗PHOENIX1和PHOENIX2的研究結果顯示，烏司奴單抗的療效持久，維持皮損清除及生命質量改善長達5年，具體體現在70%接受烏司奴單抗治療的患者完成了5年的治療及隨訪，約80%患者銀屑病面積和嚴重程度指數（psoriasis area and severity index,PASI）評分至少改善75%（PASI75），患者皮膚病生活質量指數較基線降低7分以上[8-9]。此外，真實世界研究亦證實烏司奴單抗的藥物留存率高于腫瘤壞死因子抑制劑及白細胞介素-17（IL-17）抑制劑，提示烏司奴單抗具有良好的長期有效性及安全性[10-11]。

烏司奴單抗于2017年11月在中國獲批，于2019年5月在中國上市，為中國銀屑病患者提供了穩定安全的治療新選擇，同時作為目前臨床中需注射次數最少的銀屑病生物制劑，維持階段每3個月皮下注射一次即可，使用便捷，患者依從性高。2021年底，烏司奴單抗通過國家醫保談判被納入國家醫保藥品目錄，并被多省市同步納入國家醫保談判藥品“門診用藥保障”名單、按固定比例報銷藥品等名單，報銷比例提升，進一步提高了患者的可負擔性。

本研究旨在從衛生體系角度通過搭建經濟學分析模型，利用真實世界數據、中國本土費用信息，評估烏司奴單抗相對于醫保目錄內另外兩種治療銀屑病的代表性生物制劑（司庫奇尤單抗和阿達木單抗）治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的經濟性，并進一步探討銀屑病生物制劑類藥物在門診中的應用落實政策，旨在為臨床用藥選擇提供經濟學參考依據，助力醫保談判藥品落地使用。

1 資料與方法

1.1 研究設計與模型構建

本研究根據銀屑病疾病發展過程并參考既往文獻[12]中的模型結構，通過搭建混合決策樹/馬爾可夫模型，以10年為研究時限（周期長度4周），從衛生體系角度模擬中重度斑塊狀銀屑病患者的疾病進展過程，具體的對照方案有兩種：司庫奇尤單抗和阿達木單抗，均為指南推薦且同在醫保藥品目錄內具有相同適應證的藥品[7]。根據中國藥物經濟學指南，成本和效果均采用5%的貼現率[13]。使用Microsoft Office Excel軟件進行模型構建及分析。

目標人群的基線特征來自一項真實世界研究（DERMBIO）[11]，該研究共納入2 161例于2007年1月至2017年3月接受烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達木單抗生物制劑治療的中重度斑塊狀銀屑病患者。其中，與司庫奇尤單抗組對比時的患者基線年齡為45.6歲，女性占比38.6%；與阿達木單抗組對比時的患者基線年齡為45.2歲，女性占比36.9%。

模型分為決策樹和馬爾可夫兩部分，如圖1所示。決策樹部分模擬開始治療前后52周的PASI評分改善（PASI評分至少改善90%，PASI90）情況，患者隨后進入馬爾可夫模型中對應的狀態，模型周期長度為4周。“治療持續”狀態的患者可維持在該狀態或因失去治療反應、發生不良反應等原因停藥，進入“治療中止”狀態。

圖1 中重度斑塊狀銀屑病模型結構

臨床研究[14-15]顯示一定比例的患者在停止治療一段時間后仍可維持PASI應答水平，未能維持PASI應答水平患者在重新接受治療后會有大部分患者可恢復應答。因此，模型在持續治療狀態中考慮撤藥情況，根據相應的臨床試驗，具體為假設患者撤藥4周，然后再連續用藥12周，依此循環。此外，基于烏司奴單抗長期的臨床研究結果，假設撤藥循環期間的PASI改善應答標準為PASI75，撤藥期間患者PASI評分降低體現為生命質量的降低，不影響患者轉歸，但再次用藥12周后仍未達到PASI75的患者屬于“失去應答”，這部分患者將轉歸至終止治療狀態。

1.2 臨床效果參數

臨床效果參數主要涉及第52周PASI評分改善情況（PASI90）、治療終止率、撤藥后評分降低（PASI75）比例、再治療后應答（PASI75）比例及死亡率。見表1。

烏司奴單抗、司庫奇尤單抗及阿達木單抗治療52周的PASI評分改善（PASI90）效果數據來自DERMBIO真實世界研究[11]；烏司奴單抗終止治療率來自另一項真實世界研究[16]數據：52周停藥率為36%，通過轉化計算得到每周期（4周）的停藥概率：P=1-EXP（-36%/52×4），即2.77%。司庫奇尤單抗及阿達木單抗的治療終止率數據通過DERMBIO研究[11]匯報的風險比（HR）值進行轉化計算（司庫奇尤單抗對比烏司奴單抗HR=2.43，阿達木單抗對比烏司奴單抗HR=1.48）；撤藥及再治療參數來自各藥品臨床試驗[14-15,17]，由于缺少阿達木單抗撤藥4周后相關數據，使用臨床試驗中12周時未達到PASI75比例進行替代。

研究假設處于治療持續狀態的患者死亡風險等同于自然人口死亡率[18]，治療中止狀態的患者死亡風險升高，死亡率為治療持續狀態患者的1.18倍（HR=1.18），計算得到中止治療狀態下患者的死亡率[19]。

1.3 不良反應參數

不良反應發生率來自DERMBIO研究[11]。見表1。

表1 臨床效果及不良反應參數(%)

1.4 健康效用參數

銀屑病患者基線及各個狀態健康效用增量值來自司庫奇尤單抗英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）的衛生技術評估報告[12]。治療持續（銀屑病改善）狀態效用值=基線效用值+PASI75/90效用增量值，假設“治療中止”（采用最佳支持治療）狀態效用值與基線狀態效用值相同。對于在撤藥期間失去應答的患者，使用PASI＜50的健康狀態效用增量值進行計算。見表2。

1.5 成本參數

根據研究角度，僅納入直接醫療成本，包括藥品費用、醫療衛生資源利用（門診、檢查檢驗、最佳支持治療）及不良事件處理費用。見表2。

表2 健康效用值及成本參數

烏司奴單抗價格使用2021年醫保談判價格，司庫奇尤單抗、阿達木單抗藥品價格來自公開掛網價，考慮到烏司奴單抗的臨床價值及創新性，為更公平地分析其經濟性，使用阿達木單抗原研藥品（修美樂?）價格進行對比；醫療衛生資源利用項目和頻次來源于《中國銀屑病生物治療專家共識》[20]，價格來自17個省市公開醫療服務項目中位價格及已有文獻；不良事件處理費用來自已發表文獻，并根據《中國衛生健康統計年鑒》中醫療保健消費價格指數折算為2021年價格。

1.6 敏感性分析

對參數進行單因素敏感性分析，確定不同參數在一定范圍內變化時對增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）的影響程度。研究時限的單因素敏感性分析取值范圍設定為5～20年，貼現率為0%～8%，臨床效果參數（52周PASI評分改善程度、中止治療率）、效用值及醫療服務利用成本取值范圍均為基礎值±20%。

根據參數相應的分布采用二階蒙特卡洛模擬法進行概率敏感性分析，其中發生率、效用值參數采用Beta分布，成本參數采用Gamma分布，年齡采用Normal分布，共模擬1 000次，生成成本-效果散點圖。成本-效果散點圖將展示烏司奴單抗分別與司庫奇尤單抗/阿達木單抗進行比較的結果穩定程度。

2 結果

2.1 基礎分析結果

模型結果顯示，在衛生體系視角10年的研究時限下，采用烏司奴單抗2021年談判后價格，對于中國中重度斑塊狀銀屑病患者，分別相比于司庫奇尤單抗、阿達木單抗，使用烏司奴單抗為節約成本、增加健康獲益的絕對優勢方案。見表3。烏司奴單抗相對于司庫奇尤單抗和阿達木單抗可以分別增加效果為0.15 QALYs和0.10 QALYs，總成本分別節約19 568.08元和15 848.05元，且烏司奴單抗組可以節約包括藥品費用在內的所有費用。

表3 基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

對所有參數進行單因素敏感性分析，結果顯示，無論任一參數變化，烏司奴單抗分別相對于司庫奇尤單抗和阿達木單抗的經濟性結果均呈現絕對優勢，表明基礎分析結果穩定。此外，對參數按照相應分布進行1 000次的蒙特卡洛模擬后得到烏司奴單抗分別相對于司庫奇尤單抗和阿達木單抗的成本-效果散點圖（圖2），可以發現散點均落于第四象限，說明基礎分析絕對優勢結論穩定。在意愿支付閾值為2020年1倍人均國內生產總值（GDP，72 447元）時，無論與司庫奇尤單抗還是阿達木單抗相比，烏司奴單抗具有成本-效果優勢的可能性均為100%。

圖2 成本-效果分析散點圖

3 討論

本研究通過成本-效果分析，對烏司奴單抗分別相較于司庫奇尤單抗和阿達木單抗治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的經濟性進行評估。結果表明，相比上述在醫保目錄內的其他兩種代表性治療藥物，烏司奴單抗是目前國家醫保目錄內治療中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑中經濟性較佳的治療選擇，同時隨著談判藥品門診保障機制的落實，未來將會惠及更多中國銀屑病患者。

3.1 各地醫保部門探索談判藥品落地新機制

近年來，為落實推進醫保談判藥品的進院工作，國家和省市地區層面均在不斷推動國談藥品的合理配備。對于門診用藥，《關于做好2019年國家醫保談判藥品落地工作的通知》中曾明確提出，對適于門診治療、使用周期較長、療程費用較高的談判藥品，可根據基金收支情況，通過納入門診特殊病種保障、探索單病種付費等方式，減輕患者負擔[36]。隨后，全國各地醫保部門紛紛根據實際情況開展包括單列支付、按固定比例支付、國談藥品門診保障政策等門診特藥政策，將符合一定條件，如針對不在門診特殊疾病保障范圍內，但適用于門診治療、使用周期較長、療程費用較高等的藥品，建立單獨的藥品保障機制，由醫保基金按比例支付，以保障患者在門診能“有藥可用，用藥可報”。截至2021年4月底，北京、福建、重慶、遼寧、新疆等21個省市區出臺了相關的門診特藥管理政策[37]，政策的落實將進一步推動談判藥品落地，更大限度地惠及廣大患者群體。

3.2 中重度斑塊狀銀屑病藥物的門診用藥保障

中重度斑塊狀銀屑病具有診斷明確、臨床診療路徑清晰、用藥周期較長等特點，因此多地醫保部門，如天津、青島、蘇州、福建、重慶、云南等多省市，在烏司奴單抗納入醫保后第一時間將其納入當地談判門診用藥保障名單，另外，北京將其納為門診按固定比例支付藥品，遼寧將其納為高值管理藥品。以上各種門診特藥管理政策均保障了銀屑病患者在醫保藥品使用上的可獲得性和報銷力度，但目前仍有較多地區亟待提高銀屑病治療藥物的門診用藥保障，優化其門診報銷比例。

銀屑病患者門診藥品費用的報銷對患者、醫院和醫生均有利。從患者層面，治療可負擔性得到極大提升，納入保障名單后醫保報銷比例可達70%或以上，患者的用藥依從性和用藥意愿進一步提升。從醫院層面，根據相關政策規定，保障名單內門診藥品不占醫療機構總額控制指標、不占藥占比考核，有助于推動國家醫保談判藥品落地，保障藥品配備，同時可節約不必要的住院和醫療費用[38]。從醫生層面，門診報銷的保障和報銷比例的提升將減少醫生處方顧慮，高性價比的治療藥品選擇將更加有助于疾病管理。

3.3 烏司奴單抗在門診用藥的未來與展望

烏司奴單抗作為全球首個全人源雙靶向的白細胞介素抑制劑，臨床試驗中已表現出療效顯著、效果持久、安全性佳的特點。真實世界研究進一步證明，烏司奴單抗分別相比于司庫奇尤單抗和阿達木單抗，52周PASI90比例最高、治療終止率最低、撤藥4周后維持情況最佳、不良反應發生率最低等。本研究通過衛生經濟學模型對疾病進程進行長期模擬，可以觀察到在健康獲益方面，烏司奴單抗可延長生命年，同時獲得更高的生命健康質量；治療費用方面，烏司奴單抗納入醫保后價格大幅降低，同時烏司奴單抗進入維持階段后只需每3個月注射一次，患者使用依從性高，可減少藥品管理成本。臨床療效的優勢同樣反映在使用烏司奴單抗的患者病情更穩定，不良反應發生率低，節約醫療資源利用成本，因此治療總成本及各項成本均低于司庫奇尤單抗和阿達木單抗。本研究的經濟學結果顯示，在烏司奴單抗2021年醫保談判價格下，對于中國中重度銀屑病患者，分別相比于司庫奇尤單抗和阿達木單抗，使用烏司奴單抗是成本節約、健康獲益增加的絕對優勢方案。此外，按照截至2022年2月最新價格計算，烏司奴單抗為醫保目錄內價格較低的中重度斑塊狀銀屑病患者可選藥品（烏司奴單抗的年費用約為25 908元，司庫奇尤單抗約為40 392元，阿達木單抗約為36 120元）。

目前尚無烏司奴單抗治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的成本-效果研究，國外相關研究療效數據多來自臨床試驗或間接比較[39-40]，較難反映藥品的實際臨床效果。本研究通過參考NICE相關報告并經專家驗證，具有較好的模型效度，同時研究主要基于真實世界數據評估烏司奴單抗治療中重度銀屑病患者的經濟性，真實世界數據的使用一方面提高了模型的外部效度，可以更真實地反映臨床實踐中的藥品使用和療效情況，例如停藥等情況對實際療效的影響等；另一方面，模型的主要數據來源于DERMBIO研究，其直接對比了患者使用烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達木單抗的療效、安全性等數據，避免了由于三者之間缺乏頭對頭比較的臨床試驗而使用間接比較結果帶來的偏差。由于DERMBIO研究是基于國外人群的真實世界研究，未來也期待基于中國人群的真實世界研究能夠發表，更進一步驗證烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達木單抗的療效和安全性。