苦黃顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型非酒精性脂肪性肝炎的臨床效果

呂 春 沈蘭超 陳 震

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指無過量飲酒或其他明確肝損害因素所致，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征[1]，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）是NAFLD的進(jìn)展階段。目前，NASH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上常合并有肝炎或肝細(xì)胞損害，部分患者可伴有肝纖維化。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國NAFLD患病率超過25%[2]，全球范圍內(nèi)NAFLD發(fā)病率在6.3%～45%，其中NASH患者占10%～30%[3]。目前，臨床對于NASH的治療手段包括針對性的病因治療、飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法和藥物治療。苦黃顆粒處方源于《傷寒論》的湯劑茵陳蒿湯，后經(jīng)肝病泰斗鄒良才改良而得，具有退黃降酶、保肝利膽作用。本研究就苦黃顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型NASH的臨床療效進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年10月淮安市第四人民醫(yī)院收治的92例濕熱蘊(yùn)結(jié)型NASH患者作為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各46例。對照組男18例，女28例，年齡32～59歲，平均（41.46±1.24）歲；肝臟脂肪變性等級：1級5例，2級30例，3級11例。觀察組男16例，女30例，年齡31～59歲，平均（44.78±1.47）歲；肝臟脂肪變性等級：1級7例，2級26例，3級13例。兩組患者年齡、性別及疾病程度等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。研究通過本院試驗(yàn)倫理審查委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號HASY2018010）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[3]，1）飲酒折含乙醇量男性＜30 g/d，女性＜20 g/d；2）除外藥物、丙型肝炎病毒（HCV）感染、自身免疫性肝炎等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病和情況；3）肝生化學(xué)檢查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤5×ULN，持續(xù)4周以上；4）影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；5）肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)符合NASH。具備1～3項(xiàng)并滿足4或5任何一項(xiàng)者即可診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》（2017年）[4]，1）主癥：右脅肋部脹痛，周身困重，脘腹脹滿或疼痛，大便黏膩不爽；2）次癥：身目發(fā)黃，小便色黃，口中黏膩，口干口苦；3）舌脈象：舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈弦滑或濡數(shù)。具備主癥2項(xiàng)和次癥1項(xiàng)以上，參考舌脈象即可辨證為濕熱蘊(yùn)結(jié)證。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）中醫(yī)辨證為濕熱蘊(yùn)結(jié)證；3）簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝??；2）嚴(yán)重的慢性肝、膽、腎疾?。?）惡性腫瘤；4）同時(shí)合并嚴(yán)重肺源性心臟病或肺氣腫；5）懷疑有藥物性肝損傷；6）妊娠期、哺乳期以及對研究用藥過敏；7）近1個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)；8）近1個(gè)月內(nèi)服用過苦黃顆粒或其他治療NASH藥物；9）研究者認(rèn)為不適合入組的其他情況。

1.4 治療方法

所有患者入院后根據(jù)病情進(jìn)行飲食控制、配合運(yùn)動(dòng)等常規(guī)治療，對照組給予二甲雙胍（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號：20160320，規(guī)格：0.25 g/片×100片），0.25 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予苦黃顆粒（雷允上藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：QC14006，規(guī)格：6 g/袋×10袋），6 g/次，3次/d。兩組患者均治療2個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1）中醫(yī)證候積分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，于治療前后對兩組患者中醫(yī)證候進(jìn)行評分，包括脅肋疼痛、口苦口干、大便溏、小便黃、倦怠5個(gè)方面，將證候按嚴(yán)重程度依次記作0分、1分、2分、3分、4分。2）血脂：于治療前后檢測所有患者的血脂4項(xiàng)指標(biāo)，包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。3）肝功能：檢測患者治療前后空腹血清ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）以及總膽紅素（TBIL）水平。4）體重指數(shù)（BMI）：根據(jù)公式計(jì)算BMI=體重（kg）/身高（m2）。5）肝臟B型超聲檢查：患者禁食8～12 h后行彩色多普勒超聲診斷檢測，評估肝臟脂肪病變情況。肝臟脂肪變性程度分4個(gè)等級，0級：缺乏脂肪蓄積；1級：肝臟內(nèi)回聲輕微增加，正常顯示膈肌和肝內(nèi)血管邊界；2級：回聲適度增加，膈肌和肝內(nèi)血管邊界的可視化輕度受損；3級：回聲重度增加，膈肌、肝內(nèi)血管邊界和右肝葉后部顯影明顯受損。6）觀察兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力、頭痛等。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，臨床治愈：癥狀、體征基本或完全消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候積分減少＜30%。治療有效率（%）=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，分別使用雙側(cè)t檢驗(yàn)和Wilcoxon- Mann-Whitney檢驗(yàn)來驗(yàn)證正態(tài)分布和非正態(tài)分布變量組之間的差異，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 中醫(yī)證候積分

治療前，兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者脅肋疼痛、口苦口干、大便溏評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 脅肋疼痛 口苦口干 大便溏 小便黃 倦怠 治療前 2.61±0.58 2.39±0.68 2.67±1.01 3.24±0.74 1.74±0.93 對照組 46 治療后 1.96±0.76a 1.65±0.67a 2.04±0.70a 1.57±0.81a 1.17±0.61a 觀察組 46 治療前 2.72±0.62 2.26±0.80 2.87±0.91 3.09±0.86 1.93±1.04 治療后 1.61±0.77ab 1.00±0.70ab 1.35±0.74ab 1.48±0.89a 1.33±0.73a

2.3 肝功能指標(biāo)

治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者ALT、AST以及TBIL水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 46 84.46±11.87 54.46±11.40a 65.70±10.62 42.20±9.15a 26.96±5.48 31.72±4.58 觀察組 46 81.04±9.89 43.09±6.37ab 68.09±10.28 33.96±7.09ab27.93±5.76 18.67±6.25ab

2.4 血脂指標(biāo)

治療前，兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者TG、TC、LDL-C水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血脂指標(biāo)比較(mmol/L,±s)

表4 兩組患者血脂指標(biāo)比較(mmol/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 TC TG HDL-C LDL-C 對照組 46 治療前 5.45±0.72 3.74±0.80 1.22±0.36 4.31±0.66 治療后 4.00±0.90a 2.11±0.58a 1.37±0.41a 3.48±1.13a 觀察組 46 治療前 5.30±0.73 3.61±0.59 1.27±0.40 4.40±0.65 治療后 3.53±0.65ab 1.88±0.48ab 1.44±0.45a 2.96±0.96ab

2.5 BMI

治療前，兩組患者BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者BMI顯著低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者BMI比較(kg/m2,±s)

表5 兩組患者BMI比較(kg/m2,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 對照組 46 26.48±2.00 25.34±1.58 觀察組 46 26.93±2.15 24.10±1.10ab

2.6 脂肪變性改善情況

治療前，超聲診斷結(jié)果顯示兩組患者肝臟脂肪變性等級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，治療后觀察組脂肪變性等級降低（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者脂肪變性改善情況比較

2.7 不良反應(yīng)

對照組出現(xiàn)惡心、輕微腹瀉1例，食欲缺乏1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.35%（2/46）；觀察組出現(xiàn)惡心2例，食欲不振1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.52%（3/46），未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

NAFLD根據(jù)肝臟病理進(jìn)展分為非酒精性單純性脂肪肝、NASH、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）[3]，患者通常伴有肝脾腫大、肝區(qū)隱痛、消化不良、乏力等非特異性癥狀，這與肝臟內(nèi)脂肪過度沉積引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子分泌、脂肪因子表達(dá)等因素相關(guān)[6]。Zhu等[7]的回顧性綜述顯示，上海、北京等地區(qū)10年間NAFLD患病率從15%增加到了31%以上。目前，肥胖、代謝紊亂、BMI和腰圍增加等被認(rèn)為是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素[8]，NAFLD不僅是一種脂肪性肝臟疾病，而且伴隨著2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖或心血管疾病等[9]。臨床上常以服用藥物、開展有氧運(yùn)動(dòng)、控制糖脂的攝入來達(dá)到減輕體重、降低血糖以及血脂的目的，從而治療NAFLD患者[10]。

中醫(yī)學(xué)將脂肪肝歸屬于“肝癖”“癥瘕”“黃疸”“脅痛”“痞滿”“積聚”以及“肥氣病”等范疇[11]，認(rèn)為其病位在肝，責(zé)于脾胃，多因飲食肥厚、情志不舒或運(yùn)動(dòng)缺乏，引起脾胃損傷、運(yùn)化失調(diào)、疏泄不利，導(dǎo)致濕熱蘊(yùn)結(jié)于中焦而產(chǎn)生以上臨床癥狀，治療應(yīng)以清熱解毒、行瘀消積、健脾燥濕為基本原則，同時(shí)配合運(yùn)動(dòng)鍛煉與飲食調(diào)理[12]。

茵陳蒿湯源于《傷寒論》的祛除濕熱黃疸良方。研究表明，茵陳蒿湯能夠促進(jìn)膽汁分泌，發(fā)揮利膽作用[13]；保持肝細(xì)胞膜的完整性和通透性，改善轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，以及通過抑制肝細(xì)胞凋亡、星狀細(xì)胞活化及膠原合成等抑制肝纖維化[14]；此外，茵陳蒿湯也可降低肝臟中游離脂肪酸（FFA）含量，抑制炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）分泌，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂和血糖、保護(hù)胰腺組織、解熱、鎮(zhèn)痛消炎的作用[15-16]?？帱S顆粒是由茵陳蒿湯處方去梔子，加苦參、大青葉和柴胡而成，全方共奏清熱解毒、利濕退黃之功效。

本研究采用中西醫(yī)結(jié)合的療法，觀察苦黃顆粒聯(lián)合一線降糖藥二甲雙胍對濕熱蘊(yùn)結(jié)型NASH患者的治療作用。結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組能更好地改善脅肋疼痛、口苦口干、大便溏癥狀，治療有效率明顯高于對照組。同時(shí)治療后觀察組患者肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL）、血脂指標(biāo)（TC、TG、LDL-C）和BMI明顯低于對照組。超聲結(jié)果顯示，觀察組肝臟脂肪變性改善程度明顯優(yōu)于對照組。表明苦黃顆粒聯(lián)合二甲雙胍療法可更有效抑制NASH患者的肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，維持患者正常肝功能以及改善代謝綜合征。

綜上所述，采用苦黃顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型NASH臨床療效顯著，可有效降低血糖、血脂，逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性程度，維持正常肝功能，此外可有效改善患者脅肋疼痛、口苦口干、大便溏臨床癥狀。該療法值得進(jìn)一步探究并應(yīng)用于臨床。