基于OpenFDA挖掘和分析貝伐珠單抗的不良反應(yīng)

吳向新 張宏亮 黃 春 黃光明*

貝伐珠單抗是一種由Roche Pharma（Schweiz）Ltd生產(chǎn)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的人源化單克隆抗體，通過(guò)阻止VEGF與其受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。2004年2月被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療以來(lái)，其適應(yīng)證就逐漸擴(kuò)展到非鱗非小細(xì)胞肺癌、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、晚期腎細(xì)胞癌、卵巢癌和宮頸癌等多種惡性腫瘤[2]。隨著貝伐珠單抗的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，其用量也逐年增加，各種不良反應(yīng)相繼被發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血和胃腸道穿孔等，甚至引起死亡[3]。這些不良反應(yīng)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，愈發(fā)明顯。基于此，對(duì)貝伐珠單抗的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析具有重要意義。

OpenFDA是美國(guó)FDA于2014年6月2日啟動(dòng)的一項(xiàng)免費(fèi)在線公眾健康項(xiàng)目，主要涉及藥品、醫(yī) 療器械和食品三大類(lèi)別數(shù)據(jù)[4]。僅2004—2020年，該數(shù)據(jù)庫(kù)就向FDA提供了約1 100萬(wàn)份藥品不良事件。OpenFDA提供了基于搜索的應(yīng)用程序接口、原始數(shù)據(jù)下載和技術(shù)文檔及應(yīng)用實(shí)例，使得研究者和公眾可以像搜索引擎一樣通過(guò)輸入字符進(jìn)行檢索。本研究基于美國(guó)OpenFDA公共數(shù)據(jù)開(kāi)放項(xiàng)目，挖掘藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)（the FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）數(shù)據(jù)中貝伐珠單抗的不良反應(yīng)及其特點(diǎn)，旨在為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于OpenFDA平臺(tái)中的FAERS。具體操作方法：進(jìn)入OpenFDA官網(wǎng)，選擇APIs模塊，然后進(jìn)入藥品不良事件檢索端點(diǎn)Drug API Endpoints；進(jìn)一步選擇Drug Adverse Event Overview模塊下的Explore the API with an interative chart，然后在Custom search parameter欄中檢索相應(yīng)數(shù)據(jù)。本研究以“貝伐珠單抗”為目標(biāo)藥品，以通用名Bevacizumab和商品名avetine為檢索詞在patient.drug.medicinalproduct字段中進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間段范圍是2004年1月1日至2021年7月17日。根據(jù)研究的不同數(shù)據(jù)需求，在View選擇框中依次選擇“primarysource.reportercountry.exact”“patient.patientsex”“patient.reaction.reactionmeddraversionpt”“serious”等不同的字段，可獲取貝伐珠單抗不良反應(yīng)上報(bào)人員國(guó)家的分布，發(fā)生者性別、發(fā)生類(lèi)型和嚴(yán)重程度等相應(yīng)的圖表及數(shù)據(jù)。將獲得的數(shù)據(jù)下載、保存于本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)（新建EXCEL表）中，作為后續(xù)分析和發(fā)掘的基礎(chǔ)。

目前國(guó)內(nèi)外用于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法中，比值失衡測(cè)量法最為經(jīng)典，應(yīng)用也較為廣泛。比值失衡法中最常用的信號(hào)挖掘方法是報(bào)告比值比（reporting odds ratio,ROR），ROR具有靈敏度高，偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)[5]。當(dāng)報(bào)告數(shù)a≥3同時(shí)ROR的95%CI下限＞1時(shí)，即提示一個(gè)可疑信號(hào)生成，不良反應(yīng)信號(hào)越強(qiáng)則提示藥物與不良事件之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。不良反應(yīng)的分類(lèi)和表達(dá)采用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的首選系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)報(bào)告基本情況

檢索結(jié)果顯示，從2004年1月1日至2021年7月17日FDA共收到貝伐珠單抗的不良反應(yīng)報(bào)告32 693份。年度分布如圖1所示，在2006年前，貝伐珠單抗不良反應(yīng)的報(bào)告相對(duì)較少，2006年之后，不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量急劇增長(zhǎng)，2008—2017年不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定，年均報(bào)告數(shù)量在2 000份左右，2018—2020年貝伐珠單抗的不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)量達(dá)到頂峰，最高為3 405份。貝伐珠單抗不良反應(yīng)報(bào)告主要來(lái)自美國(guó)，共上報(bào)11 252份，占34.42%，其次是英國(guó)和德國(guó)，分別上報(bào)3 152和2 548份，占9.64%和7.79%，中國(guó)共上報(bào)986份，占3.02%；不良事件報(bào)告中男性（14 824，45.34%）多于女性（12 083，36.96%）；包括死亡、危及生命、住院、致殘、先天畸形等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件有31 952份，占總數(shù)的96.96%，其中住院（16 085，49.20%）和死亡（6 167，16.99%）的不良事件占絕大多數(shù)。

圖1 貝伐珠單抗不良反應(yīng)年度報(bào)告分布

2.2 貝伐珠單抗不良反應(yīng)信號(hào)及其強(qiáng)度

根據(jù)篩選條件，檢測(cè)出a≥3且ROR的95%CI下限＞1的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)42個(gè)，涉及不良反應(yīng)報(bào)告40 541份，涉及12個(gè)系統(tǒng)器官，在各系統(tǒng)器官中存在差異。見(jiàn)表1。由表可知，貝伐珠單抗涉及的腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、眼部疾病及皮膚和皮下組織疾病信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)，ROR 95%CI均大于10。其次在一般疾病血管性疾病、呼吸道、胸部和縱隔腔疾病、肝膽疾病、一般疾病和用藥部位狀況、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及感染和侵染等的信號(hào)強(qiáng)度亦較為顯著。

表1 各SOC分類(lèi)中貝伐珠單抗的總體ADR信號(hào)強(qiáng)度 比較

42個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)所涉及的不良事件PT的結(jié)果見(jiàn)表2。可知，除說(shuō)明書(shū)提到的常見(jiàn)不良反應(yīng)蛋白尿、眼部疾病、疲勞、高血壓、中性粒細(xì)胞減少等之外，神經(jīng)毒性、發(fā)熱、敗血癥、肺炎、間質(zhì)性肺炎、出血、意識(shí)障礙以及肌無(wú)力等也是應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)類(lèi)型。

表2 各SOC分類(lèi)中貝伐珠單抗的具體的ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

3 討論

安全、經(jīng)濟(jì)、有效是藥品最重要的三要素，其中安全性是藥物使用的前提。對(duì)于貝伐珠單抗，其說(shuō)明書(shū)提到最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括血液與淋巴系統(tǒng)疾病中的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的外周感覺(jué)神經(jīng)病變，胃腸系統(tǒng)疾病中的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的疲勞、乏力，腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病中的蛋白尿，血管性疾病的高血壓，呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔疾病的呼吸困難、鼻出血，咳嗽等。采用OpenFDA對(duì)美國(guó)FDA的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中貝伐珠單抗的不良反應(yīng)進(jìn)行挖掘，發(fā)現(xiàn)蛋白尿是腎臟和泌尿系統(tǒng)最強(qiáng)的不良反應(yīng)信號(hào)，原發(fā)性高血壓病是血管疾病中最強(qiáng)的不良反應(yīng)信號(hào)。這與貝伐珠單抗說(shuō)明書(shū)中提到的，與治療有關(guān)最常見(jiàn)不良事件包括蛋白尿、血壓異常增高等描述基本吻合。但是一些可導(dǎo)致停藥甚至死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)如腸穿孔，血栓栓塞等并未表現(xiàn)出較強(qiáng)的信號(hào)，分析原因可能與這部分不良反應(yīng)發(fā)生的數(shù)量不高有一定關(guān)系。

蛋白尿，是VEGF抑制劑在癌癥治療使用中最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，通常檢測(cè)出蛋白尿的患者，都伴有不同程度的腎功能損傷，若不進(jìn)行干預(yù)，可導(dǎo)致腎功能損傷，甚至導(dǎo)致腎病綜合征和腎衰竭[6]。蛋白尿的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的劑量相關(guān)，劑量越大，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。研究顯示，高劑量組（≥10 mg/kg）患者的蛋白尿發(fā)生率為22%～36%，低劑量（＜10 mg/kg）組患者的蛋白尿發(fā)生率為21%～41%[7]。貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿與累積劑量和患者的血壓相關(guān)，累及劑量大于等于3.1 g及收縮壓≥154 mmHg患者更容易出現(xiàn)蛋白尿，因此對(duì)于應(yīng)用貝伐珠單抗患者，應(yīng)早檢查、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，必要時(shí)及時(shí)停用貝伐珠單抗。

高血壓、低血壓是血管疾病中兩個(gè)最強(qiáng)的不良反應(yīng)信號(hào)，臨床試驗(yàn)研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療方案導(dǎo)致的高血壓發(fā)生率為8%～29%，3級(jí)高血壓發(fā)生率在11%左右[8]，與血壓正常腫瘤患者相比，具有高血壓病史患者更易發(fā)生高級(jí)高血壓事件[9]。貝伐珠單抗所致高血壓發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血管重建、硬化，血管分布減少及VEGFR多態(tài)性有關(guān)[10]。治療上，β-受體阻滯劑、ACEI、ARB、鈣離子通道阻滯劑、噻嗪類(lèi)利尿劑等藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用都能有效降壓且顯著減少心血管事件發(fā)生。對(duì)于貝伐珠單抗所致的低血壓，目前報(bào)道的較少。日本的一項(xiàng)研究顯示，在應(yīng)用貝伐珠單抗后90 min內(nèi)出現(xiàn)暫時(shí)性血壓降低患者可獲得較好的治療效果[11]。

手足綜合征，又稱(chēng)掌足紅腫觸痛綜合征，是皮膚和皮下組織疾病方面最強(qiáng)的不良反應(yīng)信號(hào)，貝伐珠單抗說(shuō)明書(shū)提到手足綜合征為其常見(jiàn)不良反應(yīng)，本研究結(jié)果與說(shuō)明書(shū)基本相符。然而，在臨床上以及文獻(xiàn)報(bào)道中，關(guān)于貝伐珠單抗引起手足綜合征的不良反應(yīng)卻鮮有提及，推測(cè)可能是貝伐珠單抗導(dǎo)致手足綜合征發(fā)生級(jí)別較低，僅表現(xiàn)為輕度的手足部感覺(jué)異常，難以與周?chē)窠?jīng)病變等神經(jīng)疾病區(qū)分。另有研究顯示，貝伐珠單抗與卡培他濱、多柔比星聯(lián)用時(shí)，可增加手足綜合征發(fā)生率[12]。

一般疾病和用藥部位的狀況方面，主要涉及疲勞、發(fā)熱、黏膜炎癥，其中疲勞的不良反應(yīng)信號(hào)最強(qiáng)，其次是黏膜炎癥，最后是發(fā)熱。這些結(jié)果與說(shuō)明書(shū)描述的基本一致。

呼吸道、胸部和縱隔腔疾病方面，主要包括鼻出血、咳血、間質(zhì)性肺炎、呼吸困難4個(gè)信號(hào)。研究顯示貝伐珠單抗所致出血的發(fā)生率為20%～60%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，臨床表現(xiàn)主要為皮膚、黏膜出血，以鼻出血最為常見(jiàn)[13]。肺鱗癌、既往有出血病史的患者使用貝伐珠單抗后出現(xiàn)鼻出血和咯血風(fēng)險(xiǎn)較高，該藥說(shuō)明書(shū)已明確不推薦貝伐珠單抗用于此類(lèi)人群。間質(zhì)性肺炎是一種不常見(jiàn)但較為嚴(yán)重的不

良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致死亡，不同原因?qū)е碌拈g質(zhì)性肺炎最高死亡率可達(dá)60%[14]。呼吸困難是間質(zhì)性肺炎最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，有研究顯示以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的肺腺癌和結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺損傷，發(fā)生率為6.9%（5/72）[15]，本研究顯示間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)出了較強(qiáng)的不良反應(yīng)信號(hào)，但該藥說(shuō)明書(shū)未提及貝伐珠單抗可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎，鑒于間質(zhì)性肺炎是一種若處理不及時(shí)，可致死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生和藥師在用藥過(guò)程中應(yīng)引起重視。

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高是肝膽疾病方面信號(hào)較高的兩個(gè)不良反應(yīng)，但說(shuō)明書(shū)未收錄該不良反應(yīng)，臨床上發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗所致的肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高通常是暫時(shí)性、一過(guò)性的[16]。血液和淋巴系統(tǒng)疾病方面，中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、血小板減少癥、貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少癥和低血紅蛋白的信號(hào)也明顯較強(qiáng)，這些不良反應(yīng)也與說(shuō)明書(shū)中的描述基本一致。然而，在臨床上以及文獻(xiàn)報(bào)道中，關(guān)于貝伐珠單抗引起血液系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)報(bào)道不多。

良、惡性腫瘤和未明確病因疾病方面，腹水、胸腔積液、惡性腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移到肝臟等4種不良反應(yīng)顯示出了強(qiáng)烈的信號(hào)。由于貝伐珠單抗的適應(yīng)證為各種惡性腫瘤，用藥人群為腫瘤患者，惡性腫瘤本身也可導(dǎo)致腹水、胸腔積液等并發(fā)癥，若腫瘤控制不佳，還可轉(zhuǎn)移至肝臟或進(jìn)一步擴(kuò)大，因此出現(xiàn)上述相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮是否為惡性腫瘤治療不佳所引起的疾病進(jìn)展。

胃腸系統(tǒng)疾病方面，口腔炎、惡心、嘔吐、便秘、腸梗阻等5種不良反應(yīng)顯示出了較強(qiáng)的信號(hào)，除了以上不良反應(yīng)，貝伐珠單抗說(shuō)明書(shū)還提到了腹瀉、腹痛、直腸-陰道瘺及胃腸穿孔也是胃腸系統(tǒng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但未在研究中顯示較強(qiáng)的信號(hào)，需要進(jìn)一步地關(guān)注和檢測(cè)。尤其是胃腸穿孔，是一種較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一旦發(fā)生死亡率較高[17]。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道穿孔可以發(fā)生在胃、小腸或結(jié)腸的任何一個(gè)部位，發(fā)生率為0.3%～11.4%，與腫瘤類(lèi)型、腫瘤生長(zhǎng)的部位有關(guān)，較大劑量的藥物、腸道有炎癥以及手術(shù)或內(nèi)鏡檢查導(dǎo)致的創(chuàng)傷等可能是增加胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素[18]。

周?chē)窠?jīng)病變、神經(jīng)毒性是神經(jīng)系統(tǒng)方面最強(qiáng)的不良反應(yīng)信號(hào)，除了以上的不良反應(yīng)，貝伐珠單抗說(shuō)明書(shū)還提及腦血管意外、昏厥、嗜睡、頭疼、味覺(jué)障礙、構(gòu)音困難等也是神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但本研究信號(hào)挖掘中這部分不良反應(yīng)信號(hào)并不是很強(qiáng)烈。通過(guò)信號(hào)挖掘發(fā)現(xiàn)，肌無(wú)力、痙攣、感覺(jué)寒冷也是較為強(qiáng)烈的不良反應(yīng)信號(hào)。提示在今后的臨床工作中，對(duì)于患者應(yīng)用貝伐珠單抗出現(xiàn)肌無(wú)力、痙攣和感覺(jué)寒冷時(shí)，也應(yīng)關(guān)注是否為貝伐珠單抗所致。

代謝與營(yíng)養(yǎng)方面，低鉀血癥、低鈉血癥、脫水、腹瀉4種不良反應(yīng)出現(xiàn)了較為強(qiáng)烈的信號(hào)，除了以上情況外，說(shuō)明書(shū)還提到了低鎂血癥，食欲減退。腫瘤患者需要反復(fù)多次入院治療，化療后身體較為虛弱，應(yīng)用貝伐珠單抗后若出現(xiàn)食欲減退、脫水、腹瀉、低血鉀、低血鈉等不良反應(yīng)可進(jìn)一步加重患者疲勞、乏力。因此，建議在應(yīng)用貝伐珠單抗治療的過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)水平。

感染和侵染方面，本研究挖掘到貝伐珠單抗可產(chǎn)生敗血癥、肺炎等感染相關(guān)信號(hào)，其說(shuō)明書(shū)還提到膿腫和蜂窩組織炎也是常見(jiàn)的感染相關(guān)不良反應(yīng)。腫瘤患者需要反復(fù)住院規(guī)范治療，且患者化療后免疫力通常較弱，往往容易感染細(xì)菌真菌，本研究的信號(hào)挖掘發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可能會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床醫(yī)師在使用該藥過(guò)程中，應(yīng)予以關(guān)注。

綜上所述，通過(guò)OpenFDA數(shù)據(jù)庫(kù)可全面、深入、多維度地挖掘和分析貝伐珠單抗上市后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，臨床醫(yī)師及藥師除了對(duì)說(shuō)明書(shū)中提及的疲勞、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛等常見(jiàn)不良反應(yīng)常規(guī)關(guān)注外，對(duì)于尿蛋白、高血壓、中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)病變、手足綜合征等檢測(cè)結(jié)果呈異常強(qiáng)信號(hào)的不良反應(yīng)更應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。尤其是對(duì)于貝伐珠單抗引起間質(zhì)性肺炎、胃腸穿孔、出血、栓塞等可導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)，更應(yīng)引起警覺(jué)。